選擇素家族與子癇前期的研究進展

賈 璐綜述 王 莉＊審校

子癇前期與其相關并發癥是導致孕產婦和圍產兒死亡最主要的原因之一，近40%新生兒在孕35周前早產。在排除其它危險因素的情況下，子癇前期患者會增加罹患心血管疾病死亡的風險［1］。全世界范圍內，子癇前期的發病率為5－10%。關于子癇前期的研究取得不少進展，但其具體發病機制尚不清楚。目前被接受的學說之一為“兩階段學說”，即第一階段，妊娠早期滋養細胞浸潤能力受損致使子宮螺旋動脈重塑障礙；第二階段，胎盤的低灌注狀態使胎盤缺氧，發生氧化應激，引起全身炎癥反應和內皮功能紊亂，進而出現高血壓、蛋白尿、水腫等臨床表現［2，3］。

選擇素家族屬于黏附分子家族成員之一，是一類跨膜Ca2＋依賴型凝集素，包括P－選擇素、E－選擇素和L－選擇素。白細胞表達L－選擇素，活化的血小板表達P－選擇素，活化的內皮細胞表達P－選擇素和E－選擇素。其功能主要為調節白細胞在血管壁上的滾動、介導炎癥的早期黏附和免疫監視［4］，與子癇前期的發病和進程有比較密切的關系。本文綜述其研究進展。

1 P－選擇素與子癇前期

1.1 P－選擇素的功能

P－選擇素在被激活的血小板和內皮細胞表面表達，存在于靜止的血小板α顆粒和內皮細胞的 Weibel－palade小體中，當血小板和內皮細胞受到炎癥因子刺激活化時，主要是血小板激活化時［5］其以可溶型P－選擇素（sP－選擇素）形式被釋放入血液中，一方面介導炎癥細胞與血小板、內皮細胞之間的反應，同時也是通過外周血檢測內皮細胞和血小板活化的標志物。

1.2 P－選擇素的表達和意義

1.2.1 P－選擇素在胎盤組織的表達：P－選擇素主要存在于合體滋養細胞、血管內皮細胞及間質細胞。有研究［7］發現，子癇前期患者胎盤組織的P－選擇素表達高于正常妊娠組，其毛細血管內皮細胞處于過度激活狀態，易形成微血栓，影響胎兒血供，甚至出現胎兒宮內發育受限甚至胎死宮內等不良結局。

1.2.2 P－選擇素在血漿中的表達：sP－選擇素在許多炎性疾病患者血漿中均有表達［8］，如動脈粥樣硬化性心臟病、燒傷等。有研究［9－11］報道，正常妊娠婦女體內也有稍高的sP－選擇素，因為正常妊娠可能存在輕度炎癥發應，但子癇前期孕婦體內的sP－選擇素濃度顯著高于正常孕婦；重度子癇前期與高sP－選擇素相關。Laskowska等［9］對55例子癇前期并發胎兒生長受限患者（PI組）、70例僅有胎兒生長受限患者（IUGR組）、39例僅有子癇前期患者（P組）和54例正常孕婦（正常組）進行血漿sP－選擇素檢測，結果顯示PI組和P組的sP－選擇素均高于正常組，IUGR組的sP－選擇素低于正常組，表明高濃度sP－選擇素是子癇前期的危險因素。

Akolekar等［12］對孕11－13周孕婦檢測相關指標，以預測孕34周前分娩子癇前期（早發型子癇前期）、34－37周分娩的子癇前期、37周后分娩子癇前期（晚發型子癇前期），檢查指標包括兩部分，第一部分為孕婦特點、病史、子宮動脈搏動指數、平均動脈壓和血漿妊娠相關蛋白－A，第二部分為血漿胎盤生長因子、胎盤蛋白－13、抑制素－A、活化素－A、可溶性內皮素、穿透素－3和P－選擇素。預測準確率分別為91.0%、79.4%、60.9%。因此建議對子癇前期的早期預測可以在孕11－13周進行。Youssef等［13］也對孕11－13＋6周的孕婦進行了前瞻性研究，預測晚發型子癇前期（＞34周的子癇前期）的發病率。聯合篩查指標：孕婦特點、子宮動脈搏動指數和血漿胎盤生物標記物（妊娠相關蛋白－A、胎盤生長因子，P－選擇素等），準確率為77%。因此認為對孕早期的孕婦進行聯合篩查（其中包括測血漿中的sP－選擇素）有助于預測晚發型子癇前期風險。Akolekar等［14］對孕11－13周的孕婦進行產檢時聯合檢查了血漿sP選擇素和子宮動脈搏動指數，發現最后發展為子癇前期組病人的血漿sP－選擇素和子宮動脈搏動指數均高于正常孕婦組，但是兩組內的sP－選擇素與子宮動脈搏動指數之間無明顯相關性。說明子癇前期在孕早期就存在血小板的活化，但是血小板活化與胎盤受損程度無直接相關性。總之，孕早期通過檢測孕婦血sP－選擇素并聯合其它指標，可能可以預測最終發展為子癇前期的風險。

2 E－選擇素與子癇前期

2.1 E－選擇素的功能

E－選擇素（CD62E）是由位于1號染色體上的SELE基因編碼，主要在活化的內皮細胞表達。當內皮細胞受到炎癥刺激時被激活，其內的E－選擇素釋放于血液系統，成為可溶性E－選擇素（sE－選擇素），12h到達峰值。多核細胞和單核細胞均表達E－選擇素的配體［15］。E－選擇素與配體的結合，可激發整合素發生構型變異，使之更適合與細胞間黏附分子－1（ICAM－1）結合，介導炎癥的穩固黏附、遷移等［16］。

2.2 E－選擇素的表達和意義

2.2.1 E－選擇素在胎盤組織的表達：主要在絨毛合體滋養細胞和毛細血管內皮細胞的胞膜和胞漿中表達，在子癇前期胎盤中主要以血管內皮細胞表達為主，而在正常妊娠胎盤中以合體滋養細胞為主。研究［17］表明，E－選擇素在子癇前期組胎盤合體滋養細胞的表達低于對照組，子癇前期組胎盤血管內皮細胞的表達顯著高于對照組。子癇前期發病與滋養細胞浸潤能力受損有關；子癇前期組合體滋養細胞的E－選擇素低表達，可能由于E－選擇素參與了滋養細胞和內皮細胞的黏附過程。血管內皮受損是子癇前期的特征之一；子癇前期組胎盤血管內皮細胞E－選擇素的高表達，提示E－選擇素參與了胎盤局部血管內皮損傷過程。

子癇前期時胎盤螺旋動脈重鑄障礙可導致胎盤局部缺血、微循環障礙。P－選擇素和E－選擇素在胎盤表達的變化，說明兩者可能參與子癇前期胎盤微循環，但其具體機制尚需深入研究。

2.2.2 sE－選擇素在血漿中的表達：sE－選擇素由活化的內皮細胞釋放入血液循環。研究［18］表明，子癇前期孕婦血漿sE－選擇素含量顯著高于正常妊娠婦女，表明子癇前期的發病機制之一可能為內皮細胞功能紊亂。但是有研究［19］發現30歲以上子癇前期病人的sE－選擇素和sP－選擇素低于正常妊娠組，而30歲以下子癇前期病人的血漿E－選擇素高于正常妊娠組。這種差異可能由于入組病人的年齡不同、子癇前期的嚴重程度不同、病人的妊娠周數不同等造成。

子癇前期孕婦妊娠早期血漿的sE－選擇素水平明顯高于正常妊娠孕婦，因而可將sE－選擇素水平作為預測子癇前期的一個指標。國外學者［20］在一項前瞻性縱向研究中招募了單胎且無高血壓病史的2 600例孕12－16周孕婦，產檢時均進行空腹靜脈血sE－選擇素檢測。結果在sE－選擇素升高者中，49例發展為子癇前期，她們的sE－選擇素水平顯著高于同期無并發癥，且年齡、BMI相匹配的對照組水平。直至孕28周時，子癇前期組的sE－選擇素仍高于對照組。表明子癇前期患者在妊娠早期就有內皮細胞活化及內皮功能紊亂。另在一項前瞻性、描述性研究［21］中作者對523名孕28－30周婦女產檢時進行側翻試驗，同時測定空腹靜脈血sE－選擇素濃度，并隨訪至分娩。結果顯示側翻試驗陽性的47例孕婦中22例發展為子癇前期，子癇前期孕婦的血漿sE－選擇素高于正常妊娠組。因此認為，側翻試驗陽性加sE－選擇素升高也可預測子癇前期。但該結果尚需要大樣本臨床實驗證實。

sE－選擇素水平也可作為預測PE孕婦圍產結局和PE產婦將來罹患心血管疾病風險的指標之一。有研究［22］發現，新生兒出生體重、分娩時妊娠周數與sE－選擇素呈負相關。血漿E－選擇素較高孕婦與較低孕婦相比，關于前者胎兒出生體重低于1500g風險是后者的1.5倍，前者早產風險是后者的2倍。Papakonstantinou等［18］通過檢測分娩前、分娩后3－6天、分娩后12－14周的血sE－選擇素濃度，發現重度子癇前期的sE－選擇素在這三個時期均高于正常孕產婦，直至產后12周。說明PE產婦的內皮功能紊亂一直持續至產后12周。這可能與其將來罹患心血管疾病有關。但也有研究得出了不同的結論，Gaugler－Senden［23］，孕24周前發展為子癇前期的20名孕婦與20名正常孕婦10年隨訪結果為，兩組在此期間血漿sE－選擇素水平無顯著性差異，說明兩組孕產婦體內不存在內皮功能紊亂，因而不能輕言有PE病史的孕婦就會增加心血管疾病風險。Tuzcu等［24］研究認為子癇前期病人與正常孕婦相比sE－選擇素顯著升高，但有子癇前期病史的非妊娠婦女與有正常分娩史的非妊娠婦女相比，sE－選擇素水平無顯著性差異。提示分娩后sE－選擇素水平恢復至正常。關于對PE產婦隨訪血漿sE－選擇素的觀察結果差異，原因可能為隨訪的時間不同、樣本量不同、種族不同等。因而需要大樣本、種族相同、隨訪時間較長的觀察研究來探究PE產婦將來罹患心血管風險的高低。

3 L－選擇素與子癇前期

3.1 L－選擇素的功能

L－選擇素（CD62L）表達于大多數白細胞表面，包括淋巴細胞、中性粒細胞、造血細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞，但主要表達于中性粒細胞。中性粒細胞被激活，L－選擇素的脫落，形成可溶性L－選擇素（sL－選擇素），因此sL－選擇素可以反映白細胞的活化。L－選擇素的功能主要是介導白細胞與內皮細胞的早期黏附，使白細胞從血流狀態轉為快速滾動狀態［16］。大量研究表明，子癇前期與白細胞活化緊密相關。

3.2 L－選擇素的表達和意義

Oggé等［25］的研究結果顯示，子癇前期組中性粒細胞L－選擇素的表達高于正常妊娠組，表明子癇前期時存在中性粒細胞的活化。賀笑茜等［26］的研究發現，子癇前期組外周血淋巴細胞表面L－選擇素表達較正常組和妊娠期高血壓組增加。妊娠期高血壓各組與對照組相比，單核細胞表面L－選擇素表達無明顯增高，可能原因為L－選擇素主要在中性粒細胞表面表達。Lok等［27］的研究還證實，子癇前期組的sL－選擇素呈現高表達，說明子癇前期確實存在白細胞的活化。

sL－選擇素也可作為預測子癇前期的指標之一。一項隊列研究［28］中，包括75例子癇前期孕婦和125例正常對照孕婦，在孕20周和孕晚期均采血檢測sE－選擇素、sL－選擇素、sP－選擇素、ICAM－1、VCAM－1，結果顯示子癇前期組孕婦，孕20周時sL－選擇素和VCAM－1顯著性降低，而sE－選擇素、sP－選擇素、ICAM－1顯著性升高。說明子癇前期患者，孕早期就存在內皮細胞、血小板、白細胞的活化。孕20周sL－選擇素水平變化可能作為預測子癇前期的指標，但其預測價值的準確性仍需要大樣本、不同種族的大量研究進行驗證。

4 結 語

綜上所述，選擇素作為細胞黏附分子，介導了炎癥反應的早期黏附過程，參與了子癇前期的發病，甚至在子癇前期出現臨床癥狀前（孕早期）血sP－選擇素、sE－選擇素和sL－選擇素水平就有改變，提示孕婦存在內皮細胞功能紊亂、血小板活化和白細胞活化，因而可以作為子癇前期的早期篩查和診斷指標，以減少該疾病的發生，保障孕產婦和胎兒健康。

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