肺結核與機體免疫應答

高瓊瑤 呼彩蓮

（延安大學附屬醫院 陜西 延安 716000）

肺結核與機體免疫應答

高瓊瑤 呼彩蓮

（延安大學附屬醫院 陜西 延安 716000）

肺結核是由結核分支桿菌引起的慢性感染性疾病，近年來研究結果表明，肺結核與人體免疫水平密切相關，現就兩者關系做一綜述。

肺結核；免疫應答

近年來，全球結核病的發病率逐漸升高。經世界衛生組織調查，全球有大約30%以上的人口感染了結核分枝桿菌［1］。人體被結核桿菌感染后通常會有以下三種結果：大約5%的感染者自身能夠將體內的結核桿菌清除徹底、5%－10%的感染者可進展為臨床結核病患者、90%感染者成為潛伏感染者，長期攜帶病菌，不發病但無法徹底清除病菌。結核菌發病人數僅僅占感染人數的5%－10%［2］，說明機體感染細菌的數量及毒力是影響結核發病的一大因素，自身免疫狀態是另一大因素。結核菌進入人體后，吞噬細胞、NK細胞等固有免疫細胞先發揮作用，然后啟動適應性免疫［3］。現就機體免疫狀態與結核病發生、發展的關系綜述如下：

1.固有免疫

機體抵抗病原微生物的第一道防線就是固有免疫，主要由以下三部分構成：組織屏障、固有免疫細胞和免疫分子，他們能在感染早期非特異性地清除病原體［4］。固有免疫細胞主要由吞噬細胞、自然殺傷細胞、γδT細胞、NKT細胞及樹突狀細胞等組成。對于組織屏障及固有免疫分子現不做細述，僅對固有免疫細胞做一簡單介紹：

1.1 吞噬細胞：

吞噬細胞主要有兩種類型，一種是小吞噬細胞，指中性粒細胞；另一種是大吞噬細胞，即單核吞噬細胞系統，包括單核細胞和巨噬細胞［5］。結核菌進入機體后，最先到達感染部位的是中性粒細胞，另一名稱為多形核中性粒細胞（PMN）［］。PMN可通過直接識別受體（TLR2、TLR4）［［10］。Yang等學者［11］的研究證實，在結核菌感染早期，PMN能夠迅速吞噬并殺死結核菌，從而促進了結核菌的清除。但也有研究提示PMN可能參與了免疫組織損傷和結核菌慢性感染的活化過程［12］。PMN還可通過分泌細胞因子、釋放細胞內容物、直接接觸等機制發揮免疫調節作用。中性粒細胞在抗結核免疫中的作用仍待進一步研究。巨噬細胞來源于單核細胞，進入肺內的單核細胞稱之為肺泡巨噬細胞，具有強大的吞噬、殺菌能力。巨噬細胞是重要的抗結核免疫效應細胞之一，在結核病的保護性免疫應答中發揮著重要的作用［13］。進入肺泡的結核桿菌，若在細菌增殖和宿主細胞反應之前就被肺泡巨噬細胞及中性粒細胞吞噬殺滅，就不會留下任何感染痕跡［14］。因此，吞噬細胞參與機體抗結核免疫，并起到致關重要的作用。

1.2 自然殺傷細胞

NK細胞不僅在抗腫瘤和抗病毒過程中發揮著重要的作用，在抗結核感染過程中也發揮著重要的作用［15］。機體感染結核菌之后，NK細胞能夠識別結核菌、細菌產物以及被結核菌感染的巨噬細胞或DC細胞并被激活，通過釋放穿孔素、顆粒酶和顆粒溶素發揮細胞毒作用，直接殺傷細胞內外結核分枝桿菌［16］。NK細胞還能通過分泌IFN－γ，IL－22等細胞因子，作用于CD8＋T細胞等效應細胞，調節適應性免疫應答。有研究成果證實，IFN－γ可能是NK細胞分泌的主要效應因子，能通過多種機制發揮抗結核作用，如提高CD8＋T細胞對結核菌感染的靶細胞的殺傷活性等。IL－22能夠促進結核桿菌感染巨噬細胞的吞噬溶酶體融合，從而抑制結核菌的細胞內生長［17］。

1.3 γδT細胞

γδT細胞是T細胞亞群中的一種特殊類型，根據δ鏈的不同可分為Vδ1和Vδ2兩種亞型。Vδ1亞型主要分布于外周器官的粘膜和皮下，參與呼吸道、腸道粘膜免疫［18］，Vδ2主要分布于外周血中，其中Vγ2δ2亞型是主要的循環細胞，在抗感染免疫，調節免疫應答及抗腫瘤免疫中發揮著重要作用［19－20］。結核分枝桿菌表面表達2enyl焦磷酸（HMB－PP），能夠被γδT細胞直接識別，γδT細胞活化后可分泌IFN－γ、TNF－α及IL－17等細胞因子發揮天然抗結核保護作用［21］，γδT細胞也可通過穿孔素－顆粒酶途徑直接裂解靶細胞，或由Fas－Fasl、IFN－γ途徑誘導靶細胞凋亡［22］。同時γδT細胞還可參與適應免疫應答，表現為自身呈遞抗原，促進單核細胞分化為其他免疫細胞，和樹突狀細胞一起促進CD8＋T細胞的誘導生成等方面。

1.4 NKT細胞

NKT細胞是一種特殊類型的細胞，同時具有NK細胞及T細胞功能，NKT細胞識別抗原具有CD1d限制性［23］。根據是否具有CD1d依賴性，可將NKT細胞分為Ⅰ型、Ⅱ型CD1d依賴性NKT細胞和Ⅲ型CD1d非依賴性NKT細胞，Ⅰ型、Ⅱ型NKT細胞在抗結核免疫中起重要作用［］。NKT細胞可直接識別結核分枝桿菌細胞壁的磷脂酰肌醇甘露糖［25］，從而被活化，活化的NKT細胞具有NK細胞樣作用，通過穿孔素、Fas配體等生物活性分子溶解宿主細胞，發揮細胞毒作用，抵抗結核菌感染［24］。同時還能分泌大量IFN－γ、IL－4、TNF－α等細胞因子，發揮免疫調節作用。

1.5 樹突狀細胞

樹突狀細胞是以類專職抗原提呈細胞，普遍存在于人體組織器官中［］。組織器官中的樹突狀細胞處于非成熟狀態，具有較強的攝取抗原和加工處理抗原的能力，是病原體進入機體后最先遇到的細胞之一，受到抗原刺激后可分化成熟，促使初始T細胞分化增殖，從而啟動適應性免疫應答［26］。

2.適應性免疫

適應性免疫包括體液免疫和細胞免疫，由B細胞介導的稱之為體液免疫，由T細胞介導的稱之為細胞免疫。

2.1 體液免疫

體液免疫是指機體受到抗原刺激后，B細胞分化增殖為漿細胞，合成各類抗體并發揮生物學效應的特異性免疫應答［27］。既往認為體液免疫在抗結核免疫中發揮的作用是微不足道的，但19世紀末以來，抗體對結核菌的作用已引起越來越多的關注［27］。體液免疫在抗結核免疫中發揮著重要的作用，目前已經發現多種結核抗原，如Ag85復合物、相對分子質量38×103蛋白、至阿拉伯甘露糖蛋白、熱休克蛋白等，可刺激機體產生相應抗體。體外有關體液免疫機制的研究證實［28］，特異性的抗體能抑制病原微生物的復制，中和毒素，增強抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用，體內抗體能夠增強巨噬細胞、中性粒細胞的殺菌作用，從而發揮抗結核作用。

2.2 細胞免疫

細胞免疫是由T細胞介導的。根據表達CD分子的不同，T細胞可分為CD4＋T細胞、CD8＋T細胞及CD4＋CD8＋雙陽性T細胞。又根據分化類型、分泌細胞因子和免疫效應功能不同，CD4＋T細胞可分為Th1、Th2、Th17、Treg亞群等［29］。下面就各個亞群的功能簡述如下：

2.2.1 Th1細胞和Th2細胞

Th1細胞能夠產生IL－2、INF－γ等多種細胞因子發揮作用。Th1細胞所分泌的這些細胞椅子，使吞噬細胞活化，增強其殺滅其細胞內的病原體的能力［30］。譚耀駒等學者發現，病情嚴重的結核患者Th2細胞水平高于中、輕度患者，痰涂片陽性的病例Th2細胞水平升高，做出以下推論：Th2細胞能夠降低患者的細胞免疫水平，使病情向嚴重的方向發展［31］。Th2細胞分泌IL－4、IL－10等細胞因子，主要激活B細胞產生抗體，并能夠能夠抑制巨噬細胞功能，拮抗Th1細胞反應［30、32］。

2.2.2 Th17細胞

Th17細胞通過分泌多種細胞因子（IL－17、IL－17F以及IL－21、IL－22、IL－6、TNF－α等［33］）發揮作用，Th17能夠迅速激活中性粒細胞，使其迅速到達感染部位，發揮清除某些真菌及胞外細菌的作用［34］。結核桿菌感染機體后，若IL－17被阻斷，就會影響中性粒細胞針對結核菌的炎癥反應［35］。但是反復感染結核菌的動物，損傷部位會出現潰爛壞死，壞死組織鏡下可見大量粒細胞［36］。對于此種損傷反應，IL－17大量生成可使其加重，抗IL－17抗體可減輕損傷［36］。但是對于結核病患者，結核病的發生與結核分枝桿菌特異性的Thl7反應比率的下有關［37］。同時也有研究表明Thl7參與抗結核保護性免疫。人類感染結核分支桿菌可以誘導Thl7產生，但在結核病患者中，INF－γ、IL－2等細胞因子會抑制Thl7的產生［37］。

2.2.3 Treg細胞

CD4＋CD25＋FoxP3＋T細胞是一類具有免疫抑制功能的調節性T細胞（Treg細胞）。Treg細胞能夠抑制其他自身免疫細胞，保持機體自身耐受，防止自身免疫性疾病的產生，但這也削弱了機體對感染病原菌的免疫抑制反應［38－40］。研究表明［38－41］，CD4＋CD25＋FoxP3＋調節T細胞分泌的IL－10和TGF－β1能抑制干擾素（IFN）－γ介導的殺結核分支桿菌作用，有效減弱炎癥反應，從而有助于結核分支桿菌生存［32］。在肺結核患者，機體抗結核免疫反應增強，但增多的CD4＋CD25＋FoxP3＋調節T細胞抑制了抗結核菌感染的免疫力，使結核菌在體內長期生存、感染呈慢性化表現。這樣雖然削弱了機體殺滅結核菌的免疫力，但這也使機體免遭過強的抗結核免疫反應導致的免疫病理損害，達到保護性的抗結核免疫與機體免疫病理損害之間的平衡，推測它們之間的平衡可能與結核的發生、發展及轉歸有密切關系，有待今后進一步深入研究。

2.2.4 CTL細胞

CTL細胞，即細胞毒性T細胞，表達CD8抗原，發揮細胞毒作用。當數量大，毒力強的結核分支桿菌進入巨噬細胞，使其感染并喪失免疫殺菌能力，結核菌能在巨噬細胞內繁殖，并隨血流分布到身體其他器官，此時，吞噬細胞成為結核菌的保護傘，此時的巨噬細胞成為吞噬病原體失去免疫活性的靶細胞［42］。靶細胞處理內源性抗原，表達與MHCⅠ類分子相結合的抗原信息，遞呈給TCL細胞，形成對相應抗原具記憶和免疫反應能力的CD8＋細胞；與MHCⅠ類分子相結合的抗原信息信息只能被CD8＋T細胞識別，而CD4＋T細胞不能識別。CD8＋T細胞識別靶細胞抗原后，CD8＋細胞增殖且產生細胞毒效應，生成穿孔素、顆粒酶及顆粒溶素等殺菌成分，溶解失去免疫活性的靶細胞，細胞內結核菌失去了保護，附近活化的吞噬細胞、殺傷T細胞可將其殺滅。CD8＋細胞在抗結核保護性免疫中也發揮著重要的作用［42］。

2.2.5 CD4＋CD8＋雙陽T細胞（DPT細胞）

CD4＋CD8＋雙陽T細胞在胞內感染性疾病的保護性免疫中發揮一定的作用，已經得到國內外研究的證實［43］。雷建平等學者指出CD4＋CD8＋雙陽T細胞是抗結核保護性免疫細胞，主要通過產生并釋放細胞毒性細胞因子（穿孔素、顆粒溶素、顆粒酶等）殺滅和清除細胞內外結核菌及其留持菌，尤其是PFN－顆粒溶素途徑可直接殺滅細胞內持留菌并保護免疫細胞［44］。

3.小結

固有免疫和適應性免疫，體液免疫和細胞免疫在抗結核免疫中都發揮著重要的作用，他們相輔相成，相互促進，缺一不可。結核分支桿菌進入機體后所產生的免疫應答極其復雜，機體抗結核免疫機制仍待進一步研究，結核病發病率的升高及耐藥性的產生，都為我們醫務工作者敲響了警鐘，只有不斷完善結核菌的免疫機制，才能從根本上解決臨床上出現的難題。

［1］趙輝，張榮波.T細胞在結核桿菌感染中的研究進展 .醫學綜述，2010，16（18）：55－58

［2］Global tuberculosis report 2013［M］.WHO，2013.

［3］Ernst JD.The immunological life cycle of tuberculosis［J］.Nat Rev Immunol，2012，（12）：581－591.

［4］劉昕訸，張彥潔，羅茂財，等 .固有免疫細胞及其模式識別受體與表觀遺傳學調控研究進展［J］.生命科學，2014，26（8）：846－851.

［5］李凡，劉晶星 .醫學微生物學［M］.第七版 .北京：人民衛生出版社，2009：77－84.

［6］Hilda JN，Selvaraj A，Das SD.Mycobacterium tuberculosis H37Rv is more effective compared to vaccine strains in modulating neutrophil function：an in vitro study［J］.FEMS Immunol Med Microbiol，2012，66（3）：372－381.

［7］Lowe DM，Redford PS，Wilkinson RJ，et al.neutrophils in tuberculosis：friend or foe？［J］.Trends Immunol，2012，33（1）：14－25.

［8］ThomasCJ，Schroder K.Pattern recognition receptor function in eutrophils［J］.Trends Immunol，2013，34（7）：317－328.

［9］Andersson M，Lutay N，Hallgren N，et al.Mycobacterium bovisbacilli Calmette－Gueri N regulates leukocyte recruitment by modulating alveolar inflammatory response［J］.Innate Immun，2012，18（3）：531－540.

［10］徐曉萌，李俊明.中性粒細胞在結核病免疫中的作用及其研究進展［J］.細胞與分子免疫學雜志，2014，30（8）：885－888.

［11］Yang CT，Cambier CJ，Dacis JM，et al.Nertrophils exert protection in the early tuberculosis guanuloma by oxidative killing of mycobacteria phagocytosed from infected macrophages［J］.Cell Host Microbe，2012，12（3）：301－312.

［12］O＇Garra A，Redford PS，McNab FW，et al.The immune response in tuberculosis［J］.ANnu Rev Immunol，2013，（31）：475－527.

［13］North RJ，Jung YJ.Immunity to tuberculosis［J］.Annu Rev Immunol，2004，22：599－623

［14］何禮賢.結核分枝桿菌病［M］//陳灝珠，林果為，王吉耀，等 .實用內科學.14版.北京：人民衛生出社，2013（576－580）.

［15］嚴妍，王易，劉丹.NK細胞受體及其配體與結核分支桿菌感染［J］.中國免疫學雜志，2014，30（8）：1129－1134.

［16］王慧宇，程齊儉，季萍，等 .活動期結核病患者外周血NK細胞免疫反應特征分析［J］.現代免疫學，2014，34（4）：265－270.

［17］Dhiman R，Indramohan M，Barnes PF，et al.IL－22produced by human NK cells inhibits growth of Mycobacterium tuberculosis by en－hancing phagolysosomal fusion［J］.J Immunol，2009，183（10）：6639－6645.

［18］Kisielow J，Kopf M.The origin and fate ofγδT cellsubsets［J］.Curr Opin ImmunoL，2013，25（2）：181－188.

［19］王孟，馬鈺，陳姣，等.γδT細胞在病毒感染性疾病中的研究進展［J］.國際病毒學雜志，2012，19（4）：181－184.

［20］謝文峰，潘昆貽，曾華，等 .復發性自然流產患者外周血中γδT細胞檢測的臨床意義［J］.實用醫學雜志，2011，27（21）：3963－3965.

［21］尹建永，瞿洪平，劉嘉琳.γδT細胞在細菌感染中的免疫作用研究進展［J］.中國免疫學雜志，2013，29（12）：1330－1338.

［22］Kubota K.Innate IFN－γproduction by subsets of natural killer cells，natural killer T cells andγδT cells in response to dying bacterial－in－fected macrophages［J］.Scand J Immunol，2010，（71）：199－209.

［23］李子濤，楊濱燕，吳長有.人外周血NKT細胞亞群表型及生物學特征［J］.中國免疫學雜志，2011，27（2）：110－113.

［24］林娜，劉勇.自然殺傷T細胞抗感染作用的研究進展［J］.微生物與感染，2014，9（1）：61－64.

［25］Mattren J，Debord K，Ismail N，et al.Exogenous and endogenous glycolipid antigen activate NKT cells during microbial infections［J］.Nature，2005，434（7032）：525－529.

［26］曲凱歌，趙權，姜晶，等 .樹突狀細胞在寄生蟲感染免疫中的作用［J］.中國寄生蟲學與寄生蟲病雜志，2014，32（2）：152－155.

［27］呂艷，白麗.B細胞免疫應答與抗結核分枝桿菌感染的研究進展［J］.中國病原微生物學雜志，2014，9（3）：279－281.

［28］MxManus DP，LoukasA.Current status of vaccines for schistosomiasis［J］.Clin Microbiol Rev，2008，21（1）：225－42.

［29］熊思東，徐薇 .固有免疫與適應性免疫系統［M］//陳灝珠，林果為，王吉耀等.實用內科學.14版.北京：人民衛生出社，2013：63－72.

［30］高智，蔣之，萬軻.初肺結核患者強化治療前后檢測IL－2、SIL－2R及IL－4的臨床意義［J］.安徽醫藥，2012，16（2）：215－216.

［31］譚耀駒，張言斌.初治肺結核患者外周血Th1/Th2細胞的測定及臨床意義［J］.中華結核和呼吸雜志，2004，6（27）：385－389.

［32］董興高.Th1/Th2、Th17/Treg細胞的平衡與臨床［J］.湖北民族學院學報，2012，29（1）：67－69.

［33］Zheng Y，Danilenko DM，Valdez P，et al.Interleukin－22，a T（H）17cytokine，mediates IL－23－induced dermal inflammationand acanthosis［J］.Nature，2007，445（7128）：648－651.

［34］Aujla SJ，Dubin PJ，Kolls JK.Th17cells and mucosal host defense［J］.Semin Immunol，2007，19（6）：377－382.

［35］Umemura，M，Yahagi，A_，Hamada，S.et al.IL－iy－mediated regulation of innate and acquired immune response against pulmonary Mycobacterium bo vis bacille Calmette－Guerin infection［J］.J Immunol，2007，178（6）：3786－3796.

［36］Taylor，J.L.，Turner，〇.C.，Basaraba，R.i.et al.Pulmonary necrosis resulting from DNA vaccination against tuberculosis［J］.Infect Immun，2003，71（4）：2192－2198.

［37］Chan，R.C.，Hui，M，Chan，E.W.et al.Genetic and phenotypic characterization of drug－resistant Mycobacterium tuberculosis isolates in Hong Kong［J］.J Antimicrob Chemother，2007，59（5）：866－873.

［38］Guyot－Revol V，Innes J A，Hackforth S，et al.Regulatory T cells are expanded in blood and disease sites in patients with tuberulosis［J］.Am J Respir Crit Care Med，2009，173（7）：803－810.

［39］Ribeiro－Rodrigues R，Resende Co T，Rojas R，et al.A role for CD4＋CD25＋T cells in regulation of the immune response during human tubueculosis［J］.Clim Exp Immunol，2006，144（1）：25－34.

［40］Sharma P K，Saha P K，Singh A，et al.Foxp3＋regulatory T cells suppress sffector T－cell function at pathologic site inmiliary tuburculosis［J］.Am J Rrspir Crit Care Med，2009，179（11）：1061－1070.

［41］Hougardy J M，Place S，Hildebuand M，et al.Regulatory T cells depress immune responses to protective antigens in active tuberculosis［J］.Am J Respir Crit Care Med，2007，176（4）：409－416.

［42］Rood G A.Th2cytokines in susceptibility to tuberculosis［J］.Curr Mol Med，2007，7（3）：327－337.

［43］He X Y，Xiao L，chen H B，et al.T regulatory cells and Th1/Th2 cytokines in peripheral blood from tuberculosis patients［J］.Eur J Clin Micuobiol Infect Dis，2010，29（6）：643－650.

［44］雷建平.正確認識CD8細胞在結核病免疫治療效果評價中的意義［J］.中華結核和呼吸雜志，2003，26（2）：112－113.

Pulmonary tuberculosis and Immune response

GAO Qiong－yao，HU Cai－lian，etal，Yanan Univercity Affiliated Hosipatal，Yanan 716000Shanxi CHINA

Tuberculosis is a chronic infectious disease caused by mycobacterium tuberculosis，In recent years，the research results show that tuberculosis is closely related to the human body immunity levels，now，we give a review of the relationship。

Pulmonary tuberculosis；Immune response

R392

B

1009－6019（2015）08－0061－03