冠狀動脈小血管長病變應用藥物涂層支架療效及研究進展

崔川

（唐山工人醫院心內二科 河北 唐山 063000）

冠狀動脈小血管長病變應用藥物涂層支架療效及研究進展

崔川

（唐山工人醫院心內二科 河北 唐山 063000）

全球冠狀動脈性心臟病發病率不斷升高，是導致人類死亡的主要疾病之一。隨著醫學技術的不斷發展，冠心病的治療方法也日新月異，與傳統的藥物治療及冠脈搭橋手術治療相比，經皮冠狀動脈介入治療（PCI）亦逐漸成為冠心病重要的治療方法之一。其中藥物涂層支架的出現開辟了一個全新的冠脈介入治療時代，為廣大冠心病患者帶來了新的希望。在眾多冠脈病變中，小血管長病變屬于治療難點，因其病變復雜導致PCI術中易出現撕裂、夾層從而出現血管閉塞，術后血栓形成風險大，遠期再狹窄率較高。現針對冠狀動脈小血管長病變應用藥物涂層支架療效及研究進展做一綜述。

藥物涂層支架；小血管長病變；進展

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病簡稱冠狀動脈性心臟病或冠心病，是導致人類死亡的重要原因之一，冠心病的治療可分為藥物、介入及冠脈搭橋手術等，其中后兩種同屬血管再通（vascular recanalization）術的范疇，尤其是進入20世紀80年代，以經皮冠狀動脈腔內成形術（percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA，1977年）為代表的介入性心臟病學的崛起，開辟了冠心病治療的新篇章。PTCA術的優點是簡便、安全、有效，創傷小，適應癥寬，但經多項研究發現，單純球囊擴張術后的再狹窄率高（30%－50%），往往靶血管需再次血運重建，其中再狹窄可能與血管彈性回縮、動脈內膜增生、細胞外基質增生、損傷部位的血栓形成、平滑肌細胞增殖等有關［1－2］。Dotter和Judkins提出了冠狀動脈血管成形術后在血管內置入支架以支撐血管壁的設想，與PTCA術相比，冠狀動脈支架植入術能降低術后即刻殘余狹窄，有效的阻止PTCA術后血管的彈性回縮和動脈再塑型，從而有效的抑制了再狹窄的發生。1994年由美國強生Cordis公司推出的Palmaz－Schatz（PS）支架是世界上第一個成功的冠脈支架，冠狀動脈內裸金屬支架（bare－metal stent，BMS）置入技術的應用是介入治療技術的重要進展之一。但經一定時間的使用后發現，金屬裸支架植入后由于血管壁損傷和支架對血管的接觸刺激等原因，仍存在一定比率的再狹窄。二十世紀末，關于攜帶抑制平滑肌增生藥物的支架研究取得了重大突破，強生公司率先推出了覆蓋雷帕霉素的藥物支架。在隨后的幾年時間，多項臨床試驗結果無一例外的顯示出藥物涂層支架（drug eluting atent，DES）的優勢，DES是在置入支架的同時局部藥物釋放，不引起全身的藥物毒性反應。PCI術后發生再狹窄率的高低除了與患者自身因素相關外，藥物支架的涂層性質及藥物種類也是影響PCI術后遠期效果的因素［3］，但總體來說，由于藥物涂層支架明顯降低支架內再狹窄率及靶血管血運重建率，從此開辟了冠脈介入治療的又一個時代。隨著中國老齡化進展及糖尿病病人的逐步增多，許多患者的冠脈病變為小血管長病變，所謂的小血管長病變就是靶血管病變兩端參考血管直徑≤2.75mm伴靶血管病變長度≥30mm。經過大量的臨床試驗證實冠脈小血管長病變接受藥物洗脫支架治療能顯著減少靶血管再次血運重建及嚴重心臟不良事件的發生率，改善臨床預后。

一、主要藥物涂層支架種類及相關研究

1.雷帕霉素涂層支架

雷帕霉素為大環內酯類抗生素，同時也有比較強的免疫抑制作用，因其脂溶性可穿過細胞膜，抑制相關蛋白激酶活性，使P27活性增強，控制平滑肌細胞遷移和增生，有效預防支架再狹窄。雷帕霉素洗脫支架的1期臨床試驗（FIM）最早在巴西的圣保羅和荷蘭的鹿特丹兩個心臟研究中心進行，目的是評價雷帕霉素洗脫支架臨床應用的安全性和有效性。RAVEL實驗是通過與普通冠狀動脈支架對比，評價雷帕霉素支架的療效和安全性，此實驗為前瞻性、多種性、隨機、雙盲、對照實驗，入選了238例計劃行冠狀動脈支架植入術的冠狀動脈性心臟病患者，術后6個月復查冠脈造影術提示雷帕霉素組再狹窄率為0%，靶病變血運重建率為0%，而對照組再狹窄率為26%，血運重建率為22%，晚期管腔直徑平均減少分別為（0.01±0.33）mm、（0.80±0.53）mm；直徑狹窄率分別為26%、37%。1年生存率分別為94%、72%；術后210天再狹窄率分別為0%、22%。SIRIUS研究則確立了雷帕霉素支架臨床應用的安全性和有效性，此研究是一項大規模前瞻性、多中心、隨機、雙盲、對照研究，一共有來自歐洲及美國的1450例冠狀動脈硬化性心臟病病例。兩組患者在術后幾周內檢查無明顯差異性，85%的患者在術后8個月時冠狀動脈造影術顯示雷帕霉素組再狹窄率為3.2%，對照組再狹窄率為35.4%；支架邊緣的再狹窄率分別為8.9%、36.3%。術后9個月結果顯示雷帕霉素組血運重建3.9%，對照組16.6%。E－SIRIUS與C－SIRIUS試驗結果進一步證實了先前多項試驗、研究的結論，ARTSII實驗則研究了那些平均植入3.7個雷帕霉素支架的患者。結果顯示1年內重復介入治療的比率為8.5%，生存率可達到89.5%。2.依維莫司洗脫支架依維莫司源自西羅莫司，屬于新一代免疫抑制劑。其可有效預防器官移植排斥反應，具有吸收迅速、殘留時間久等特點，可明顯降低新生內膜的增生。目前臨床上常用的Xience V支架即為依維莫司洗脫支架。關于Xience V支架的研究主要包括SPIRIT系列研究、COMPARE研究、LESSON I研究、SORT OUT IV研究等。上述研究均提示Xience V支架有效性、安全性非常突出，可顯著降低再狹窄率，提高手術成功率。SPIRIT III試驗中，與TAXUS支架相比，晚期管腔丟失率顯著下降，有效性更優于TAXUS。同時XINECE V 1年的主要心臟不良事件亦顯著下降。SPIRIT IV試驗中［4］，XIENCE V支架與TAXUS藥物洗脫支架相比，支架血栓（ST）上的風險、靶血管失敗率（TLF）的風險均顯著降低；同時在小血管病變、長病變和多病變等復雜病變中.靶血管失敗率發生率比TAXUS分別降低了33%、36%和25%。C0MPARE研究［5］顯示，植入XIENCE V的患者術后2年發生支架血栓（ST）的風險比植入TAXUS Liberte的患者降低了77%，并且相關數據顯示兩種支架在療效上的差異逐漸增大；在研究的主要終點主要不良心臟事件（MACE）方面，隨訪2年時.XIENCE V組的風險比TAxuS組降低了34%。LESSON I研究是一項反映XIENCE V藥物洗脫冠脈支架安全性的重要研究，XIENCE V確定的支架血栓發生率顯著低于CYPHER。

二、小血管長病變

1.定義

小血管病變是指通過定量冠狀動脈造影術（QCA）確定的參照血管直徑＜3mm（或≤2.75mm）的病變。當冠狀動脈病變長度大于30mm時，我們定于此為長冠脈病變。綜上所述小血管長病變定義總結為靶血管病變兩端參考血管直徑≤2.75mm伴靶血管病變長度≥30mm。

2.特點

小血管長病變多見于糖尿病病人及老年病人，且多位于血管中遠段，多數病變斑塊較硬，并常伴有血管成角、扭曲，血管順應性差，因病變復雜導致術中易出現撕裂、夾層從而出現血管閉塞，術后血栓形成風險大，遠期再狹窄率增高。且因管腔細、彌漫，多數無法行冠狀動脈旁路移植術（CABG）。小血管、長病變均為支架內再狹窄的高危因素。在研究中發現，小血管比大血管有更高的再狹窄率，預后不佳。在Ruygrok等的研究中，采取自身對照，選取至少有2處病變的患者為研究對象，且一處位于小血管中（直徑≤2.75mm），另一處位于大血管中（直徑＞3.0mm），結果小血管組的術后6個月再狹窄率為24%，大血管組為15%。在Kastrati等的研究中，長病變再狹窄率顯著高于短病變。Schoming等顯示病變長度與晚期管腔喪失有獨立的相關性。因病變彌漫，有時在PCI過程中會選擇長支架，Kornowski等進行的相關研究表明，長支架與短支架相比，在住院期間的并發癥、無Q波性心肌梗死等發生率方面顯著增高。臨床上由于病變長度的增加，各種血管存在成角、扭曲情況，且往往此類病變鈣化嚴重，有時不能單用一個支架完成介入治療，多支架植入術成為越來越多的醫師采用的方法，多數研究證實多支架植入能增加術后冠狀動脈再狹窄率，可能是因為多支架可增加邊緣效應（指在冠狀動脈介入治療術后一段時間里，所干預的靶病變部位兩端重新出現狹窄或其他病變），且支架間重疊增多，相應可增加局部血管內膜厚度。

3.治療

研究人員將160例穩定或不穩定型心絞痛患者隨機分到球囊組，96例穩定或不穩定型心絞痛患者分到支架組，目的是比較在小冠狀動脈內應用肝素涂層支架與球囊血管成形術的安全性和有效性，在6個月隨訪中，支架組的再狹窄率為30%，明顯低于球囊組的49%；支架組的TVR亦較球囊組低。近年來Koning等選擇病變血管直徑＜3mm的381例冠狀動脈性心臟病病人作為研究對象，隨機分成支架組和球囊組；支架組在術后即刻管腔直徑獲得方面高于球囊組，而6個月再狹窄率、6個月靶病變再血管化治療卻明顯低于球囊組。在Savage等進行的小血管病變的研究中，支架組的術后即刻管徑均值、術后6個月的管徑均值以及1年無MACE存活率均明顯優于單純球囊組，而再狹窄率則低于單純球囊組。在長病變的治療選擇方面，用單純球囊擴張不能取得滿意的結果，但是隨著長支架技術的出現和發展，術后療效及安全性有了進一步的提高。在Serruys等的研究中，入組病變長度2O～50mm、管徑2.5×4.0mm的437例進行隨機化試驗，支架組在術后9個月時血管再狹窄率明顯低于單純球囊擴張術組，而對于MACE，兩組間比較無明顯差異。在Ormiston等的研究中，同樣發現用長支架治療冠狀動脈長病變可進一步降低術后再狹窄率。眾所周知，血管內膜增生是支架內再狹窄的主要因素。涂層支架依靠其支架上所具有的藥物功效既能抑制血管內膜的增生，又能取得較為滿意的術后即刻管腔直徑。AHA2003年會上有報告指出，雷帕霉素洗脫支架對于直徑介于12.75mm－2.75mm之間的病變血管具有相同的抑制支架內新生內膜增生的作用。在"C－SIRI－US"研究中，選取病變血管長度15mm～32mm、直徑2.5mm～3.0mm的患者為研究對象，分為雷帕霉素組和金屬支架組，結果發現術后8個月時，雷帕霉素組在支架內再狹窄率、病變內再狹窄率方面明顯低于金屬支架組；術后270d的MACE雷帕霉素組亦低于金屬支架組。在Schofer等進行E－SIRI－US研究中，選取直徑在2.5mm～3.0mm、長度在15mm～32mm之間的病變血管，隨機分成雷帕霉素洗脫支架組和普通金屬支架組，雷帕霉素組在術后8個月的再狹窄率及術后9個月的MACE方面亦低于普通金屬支架組。另外SES.SMART的臨床試驗結果亦顯示，雷帕霉素洗脫支架組在術后8個月的再狹窄率、不良心血管事件發生率方面均明顯低于普通金屬支架組（9.8%比53.1%）（9.3%比31.3%）。由此可見，藥物支架對于小血管長病變的療效明顯優于單純球囊或金屬支架，它對于小血管長病變有著較為廣闊的應用前景。

點支架是近些年來提出的一種新的手術方式，即在管腔狹窄、夾層的位置放入短支架，而在正常內膜處則不放支架。由于在非小血管病變中應用長支架或多枚支架術后再狹窄率不高，所以點支架主要應用于再狹窄率高的小血管病變中。Colombo等在血管內超聲指引下，對于病變長度＞15mm、血管直徑＜3.5mm的患者進行點支架術，并與傳統支架術進行對照；結果顯示點支架組的再狹窄率、主要MACE、TIR均好于對照組。近年來有人用合理化支架去治療小血管病變取得了不錯的效果，所謂合理化支架是指根據病變的解剖、病理特征和球囊擴張結果決定是否對小血管病變放置支架。Park等選擇直徑＜3mm的病變血管為研究對象，并將符合上述條件入選的患者隨機分成PTCA＋合理化支架組、支架組；在術后即刻管徑、晚期管徑丟失及再狹窄率方面取得了近似的結果。而在Lemos等的研究中，同樣分為PTCA＋合理化支架組、支架組，兩組亦取得了相似的結果。

三、冠狀動脈小血管長病變介入治療前景

冠狀動脈性心臟病介入治療經歷了冠脈單純球囊擴張術、金屬支架植入術及藥物涂層支架植入術3個階段，由于藥物涂層支架的廣泛應用，目前支架植入術后再狹窄率明顯降低。但支架植入術后血栓形成仍然困擾著我們，怎么解決上述問題將是研究重點，首先，通過調整支架的形狀，增加支架彈性，降低剛性，減少對血管壁損傷；其次，血管再內皮化是降低PCI術后支架內血栓形成及再狹窄率的關鍵［6－8］。藥物方面目前致力于研發出一種既能抑制血管新生內膜的增生，又能有效促進血管內皮化的藥物。再次，在支架的材料上也在進一步研究改進。其中無聚合物載體支架及完全可降解支架最近發展很快，尤其是完全可降解支架，目前研究較多的可降解支架材料可分為聚合物和金屬兩類［9］，聚合物主要有聚羥基乙酸（PGA）、左旋聚乳酸（PLLA）、聚羥基乙酸/聚乳酸共聚物（PLGA）等；金屬主要有鐵、鐵合金、鎂及鎂合金等。國內外相關研究人員已就聚合物和鎂基材料做了較多研究［10－11］。因其被吸收后可恢復血管正常收縮性、重建血管動力、同一部位多次介入治療等特點，被很多專家看好。但同時完全可降解支架也存在很多技術問題，比如其張力持續時間、機械強度、體積、釋放后內皮化速度及炎癥對損傷的反應等等，如能解決好上述問題，完全可降解支架將來有可能取代目前傳統的藥物涂層支架而廣泛應用于臨床。還有就是一些特殊支架種類，包括放射性血管支架、磁化支架、基因洗脫支架、CD34抗體支架等等，都在積極研究當中。

目前我國處于冠心病高發階段，介入治療為很多冠心病患者帶來了福音，但其高昂的費用成為制約支架植入術更加廣泛應用及發展的主要因素，隨著越來越多的國產支架的問世，支架價格有望大幅度降低。同時作為醫務工作者，應該努力學習專業理論知識，提高相關手術技術水平，嚴格遵守介入操作規范，進一步降低因人為因素導致的不良事件的發生。相信通過多方面的努力，能使更多的冠心病患者得到有效、及時的治療，從而進一步降低冠心病患者不良事件的發生率，提高冠心病患者的生活質量。

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1009－6019（2015）08－0262－02