125I粒子條聯合膽道支架植入治療惡性梗阻性黃疸22例療效分析

韓成龍， 馬亦龍， 歐盛秋， 趙 昌， 蒙志斌

惡性梗阻性黃疸是腫瘤壓迫和侵犯膽管所致膽汁淤積性黃疸，主要病因有膽管癌、原發性肝癌、胰腺癌、肝臟轉移瘤、肝門淋巴結和腹腔淋巴結轉移瘤等［1-2］。目前治療惡性梗阻性黃疸的方法包括手術切除［3］、膽道外引流（PTCD）、PTCD 聯合膽道支架植入等［4-6］，手術治療主要用于腫瘤早期合并膽道梗阻可行根治性切除或姑息性切除患者。但臨床上絕大數腫瘤患者并發梗阻性黃疸時，體質大多較差，部分已有腫瘤遠處轉移，并發腹水、感染、發熱、出血、低蛋白血癥、梗阻性膽管炎等［7］，已無外科手術機會，PTCD聯合膽道支架植入因其退黃效果好、操作簡單、組織臟器損傷小、術后恢復快和相對安全性高等特點［8-9］，已在國內外廣泛推廣，已逐步取代手術治療，成為治療惡性梗阻性黃疸的主要治療方法。

125I放射性粒子植入治療惡性實體腫瘤是近年迅速發展并已經趨于成熟的新技術［10］，療效顯著［11-12］。膽道支架聯合支架旁125I粒子組織內植入療效優于膽道內支架植入［13-14］，但組織間125I粒子植入受腫瘤部位、周圍血管膽管的位置關系、術中穿刺途徑、穿刺次數、手術時間和患者可耐受性等諸多因素限制，術中無法保證將粒子種植于理想部位，無法達到預期的治療效果。

本研究所采用的125I粒子條膽道內植入，避免了上述治療方法中的限制，具有手術時間短、患者耐受性好、不需要反復穿刺等優點［15］。本研究旨在探討膽道支架聯合125I粒子條膽道內植入是否可以延長膽道開通時間和總體生存期，及手術的并發癥等。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 病例資料 收集2011年6月—2013年9月在我科治療的惡性梗阻性黃疸患者40例，所有患者原發腫瘤均已取得病理診斷或臨床診斷，且均為首次并發黃疸患者，B型超聲 （B超）、CT或MRI等影像學明確診斷為膽道梗阻［16］。術前評估無絕對手術禁忌證后，40例患者或其家屬均簽署病情告知書和介入治療同意書。40例患者均有可考證的最終膽道通暢狀態及最后生存狀態。40例患者中18例行膽道支架植入 （作為對照），22例行125I粒子條聯合膽道支架植入（為觀察組），2組一般資料見表1。

1.1.2 器械材料 經皮肝穿刺膽道引流 （PTCD）套管針、超滑導絲（Terumo）、超硬導絲（Amplatz）、5 FCobra造影導管等，引流管和膽道支架由北京龍舟飛渡記憶合金應用研究所提供，支架長度實行個體化定制，為 6～10 cm，支架直徑通常選用 8～10 mm；125I放射性粒子由上海科欣公司提供，為鎳鈦合金外殼，直徑約0.8 mm，長約4.5 mm，內置3 mm125I銀棒，植入前常規進行放射劑量檢測，保證粒子的有效放射劑量。

表1 一般病例資料

1.2 方法

1.2.1 治療方法 ①完善相關術前檢查，評估介入手術風險，同時予以護肝、退黃、加強營養及對癥支持治療。②根據影像學資料，確定膽道梗阻部位，并測量梗阻段長度，定制膽道支架。③B超引導下行經皮肝穿刺膽道外引流術 （PTCD）［17］，40例患者均穿刺引流成功。④經PTCD引流管造影，再次明確梗阻部位，同時經引流管置入超滑導絲或（和）超硬導絲至十二指腸內，撤出PTCD引流管，經超硬導絲置入膽道支架至梗阻段，經超滑導絲置入5 F造影導管，末端位于支架遠端，固定良好后釋放支架（膽道支架置入術）［18-19］，待支架擴張完全后，應用超滑導絲經5 F導管將已制作好的125I粒子條 （連續封裝于內徑0.9～1.1 mm的醫用塑料管內，長度為兩端超過支架各1顆粒子為宜）推送至支架旁，固定導絲，退出導管，膽道支架的彈性擴張可將粒子條固定于支架與膽道之間（粒子條植入術）［19］。⑤ 經超硬導絲植入內外引流管，造影查看膽道支架通暢情況及粒子條位置。⑥術后予以抗感染、護肝、加強營養和對癥支持治療，同時保證內外膽道引流管通暢。⑦術后待肝功能恢復良好后予以全身化療或動脈灌注化療。本研究中的22例患者支架旁粒子數為8～15粒，平均 11粒。

1.2.2 評價方法及隨訪 ① 依據TBIL、ALB、ALT等指標綜合評價肝功能及近期療效，術后4周TBIL將至正常或下降 >50%為有效［20］。② 依據術后膽道開通狀態及術后生存時間，評價觀察組與對照組之間的遠期療效，以及評價性別、年齡、病因、肝功能、梗阻部位等是否為手術療效影響因素［21］。

術后3、7、14 d和1個月復查肝功能、腎功能、血常規等，評估退黃療效；術后7 d左右經內外引流管行膽道造影，查看膽道支架及粒子條的位置，通暢情況良好者拔除膽道內外引流管；末次返院復查后每月電話回訪1次，了解患者生存情況、臨床癥狀、黃疸有無復發及有無新并發癥等。術后3、5、7、9和12個月返院或外院復查B超、CT或MRI等檢查，了解膽道內支架及粒子條的位置，評價膽道開通情況。

1.3 統計方法

本研究采用SPSS16.0統計軟件進行統計分析，計量資料采用均數 ±標準差（x±s），兩組間計量資料采用獨立兩樣本t檢驗 （Independent-Samples T Test），計數資料采用卡方檢驗（Chi-square test），生存時間采用Kaplan-Meier法分析，并用Log-rank檢驗比較；多因素Cox回歸分析其影響手術療效及生存期的因素。所有統計結果以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 手術結果

本研究中的40例病例均行膽道穿刺成功，且均在PTCD術后1周內行膽道支架植入或膽道支架聯合膽道內粒子條植入，手術均成功。40例患者生存期 >28 d，均可行療效評估。

2.2 近期療效

40例患者術后1、4周復查肝功能均有明顯改善。與術前相比，差異有統計學意義（P＜0.001），即兩組在治療惡性梗阻性黃疸時近期療效較好，退黃效果明顯，但是兩組近期療效之間的差異無統計學意義（P>0.05），即兩組在近期降黃效果上無明顯差異。見表2。

表2 術前及術后肝功能改善情況

2.3 遠期療效

通過對術后3、5、7、9和12個月后的隨訪或者返院復查，了解患者膽道通暢情況（見表3），經卡方檢驗，兩組間術后5個月內再梗阻發生率的差別無統計學意義，說明兩種手術方式在術后5個月內的療效無差別。但在術后5～7個月內，再梗阻發生率的差異有統計學意義（P=0.03），觀察組的發生率為21.0%，對照組為61.5%，兩組術后7個月內累計再梗阻率分別為31.8%、72.2%。結果可見，兩組膽道開通時間存在明顯差異 （χ2=6.465，P=0.011），觀察組術后平均膽道開通時間為（8.7±0.7）個月，對照組為（6.2±0.4）個月。綜上所述，觀察組在遠期療效方面明顯優對照組。

表3 兩組術后隨訪情況

2.4 生存分析

隨訪至2014年3月中旬，最長隨訪時間為18個月，40例患者中存活8例，觀察組6例，對照組2例；死亡32例，均死于全身多器官衰竭。兩組術后生存時間采用Kaplan-Meier法分析，繪制生存曲線（見圖1），并用Log-rank檢驗進行比較，結果顯示，觀察組與對照組術后平均生存時間為 （11.4±0.8）個月、（8.7±0.5）個月，兩組術后生存時間存在明顯差異（χ2=6.726，P=0.010），觀察組明顯優于對照組，觀察組術后生存時間平均延長2.5～3.0個月。

2.5 術后并發癥及影響因素

絕大多數患者術后出現畏寒、高熱及疼痛（穿刺口疼痛、肝區疼痛及腹痛）等，1例出現術后膽道出血，1例出現膽道感染，1例出現穿刺口膽汁漏，3例出現穿刺口腹水漏，對癥處理后均在短期內得到控制或治愈。所有患者術后復查均未發現膽道支架及粒子條移位。

圖1 兩組生存時間比較

從年齡、膽道梗阻部位、病因分析比較兩組術后7個月時的療效，結果提示（見表3），得出年齡分組之間的療效比較無差別 （χ2=2.854，P=0.240）；高位膽道梗阻與低位膽道梗阻之間療效差別有統計學意義（χ2=3.979，P=0.046），高位膽道梗阻較低位膽道梗阻療效好；兩組病理之間未見明顯差異（χ2=2.900，P=0.235）（見表 4）， 即不同病因采用相同治療方法的療效沒有顯著差異。

表4 兩組影響預后的各參數比較

3討論

PTCD聯合膽道內支架植入已成為治療惡性梗阻性黃疸的主要治療方法，可以解除膽道梗阻，提高生存質量，延長生存時間［22］。因支架本身并無抗腫瘤作用，而且大多數患者除原發病及黃疸外，還合并電解質紊亂、貧血、感染、營養不良等，術后肝腎功能及其他臟器功能恢復較慢，體質較差者，無法耐受原發腫瘤或轉移瘤的治療。隨著生存期的延長，腫瘤生長若得不到及時控制，再發膽道支架內梗阻或其他部位膽管梗阻概率較大，一旦再發膽道梗阻，大多已無再次支架植入機會，單純行PTCD只能短期緩解黃疸，所以首次膽道內支架植入的療效至關重要［23］。為了達到理想效果，在解除膽道梗阻的同時，尋求有效延長膽道開通時間的治療方法十分必要。

因125I放射性粒子具有組織損傷小、近期療效好、半息期長等優勢，國內相關研究表明，膽道支架聯合支架旁腫瘤組織內125I粒子植入可以有效地延長膽道開通時間，降低再梗阻發生率［13-14］。與上述組織間粒子植入相比，膽道內粒子條植入無需增加穿刺次數、考慮穿刺途徑與血管及膽管的位置關系［15，24］，只要可以耐受 PTCD 且成功放置膽道支架的患者，均可放置粒子條，不僅沒有增加操作步驟，而且操作較組織間粒子植入更加簡單安全，縮短了手術時間，患者術中可耐受性更好，不存在因組織內粒子植入反復穿刺組織臟器所引起的并發癥。

本研究中兩組術后近期療效無明顯差異，均可有效地降低TBIL、DBIL、ALT，并發癥改善后ALB均有所升高，說明黃疸緩解有效，而且膽道內粒子條植入對降黃療效沒有影響。因本組均為癌癥晚期并發黃疸患者，圍手術期及術后多數合并不同程度的貧血、感染、腹水及遠處轉移等，所以平均膽道開通 時 間 及 生 存 時 間 較 國 內 文 獻 報 道 稍 短［18，21，25］，其他文獻報道膽道支架治療惡性梗阻性黃疸時，平均開通時間為5～7個月，平均生存時間為9～18個月。

本研究中兩組總的膽道梗阻平均開通時間為7.2個月，對照組的平均開通時間為6.2個月，觀察組的為8.7個月，總體療效肯定，兩組對比差異有統計學意義（χ2=6.465，P=0.011），觀察組膽道開通時間明顯較對照組延長。分析兩組術后再梗阻發生率可知，術后5個月內再梗阻發生率之間的差異無統計學意義，術后5～7個月時再梗阻發生率的差異有統計學意義 （P=0.030），觀察組的發生率為21.0%，對照組為61.5%。以上數據表明，采用膽道支架聯合膽道內粒子條植入可明顯延長膽道開通時間，同時沒有增加術后并發癥。

治療惡性梗阻性黃疸的目的是延長患者的生存期，減輕并發癥，改善患者一般狀況，為后續原發病及其他并發癥的治療爭取時間。經分析，兩組生存期之間的差異有統計學意義（P=0.010），觀察組平均生存期為11.4個月，對照組為8.7個月。結果表明，膽道支架聯合膽道內125I粒子植入可以有效地延長患者術后生存期。

客觀評估患者的預計生存期，對于選擇合理的治療方法具有臨床參考價值，綜合本研究結果建議：當患者的預計生存期 >3個月時，建議行膽道支架聯合膽道內粒子條植入，可能受益更大；反之，預計生存期＜3個月時，建議行膽道支架植入或單純的PTCD，如患者及家屬強烈要求亦可嘗試膽道支架聯合粒子條植入。

膽道內粒子條植入的不足是：①125I放射性粒子的半衰期為59.4 d，有效期雖長達180 d，但其釋放94%放射劑量僅需要20 d左右，所以絕對有效期較短。②無法準確將粒子條放置于膽道內腫瘤側，對療效會有所影響。

綜上所述，在治療惡性梗阻性黃疸時，我們要考慮患者年齡、身體狀況、梗阻部位、各器官功能狀態及術前其他并發癥，客觀評價患者的預計生存期，制訂出安全有效的治療方案，盡快減輕黃疸并發癥，延長患者生存期，同時盡量避免術后并發癥的發生。膽道支架聯合125I粒子條膽道內植入在治療惡性梗阻性黃疸時，不僅治療效果較好，而且有效地延長了膽道開通時間及術后生存時間，為后續的腫瘤治療贏得了寶貴的時間，該治療方案值得進一步臨床研究與探討。

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