可攜帶125I粒子的膽道引流導管的研制報告

陳 斌， 謝宗貴， 毛延發， 李 健， 周小舟， 郭紹舉， 鄧海輝， 林 敏，柴琳琳

原發于肝臟和膽管的惡性腫瘤以及其他臟器惡性腫瘤轉移所造成的膽管梗阻是臨床常見而難以處理的情況，黃疸引起的肝功能嚴重損害使多種腫瘤的規范治療無法實施。針對此種腫瘤發展的特殊階段，研究能夠盡快解除膽道梗阻又能同時殺滅腫瘤細胞的介入微創治療方法，對于改善疾病的預后有重要意義。本研究在現有的惡性膽道梗阻125I粒子治療和傳統的經皮經肝穿刺膽道引流術（PTCD）的基礎上，設計一種經皮經肝途徑置入可攜帶放射性粒子的膽道引流導管，以期建立一種惡性梗阻性黃疸的簡單有效、便于推廣應用的介入治療模式，報道如下。

1 材料與方法

1.1 125I粒子引流導管的設計和制作

1.1.1 設計思路 膽道支架技術和在此基礎上的放射性125I粒子局部治療技術是當前對于惡性膽道梗阻積極有效的介入治療技術，但此2種技術聯合應用后出現膽道再次梗阻時，可用的方法仍然是重新進行膽道導管置入再次引流。能否將膽道引流和腔內放療技術簡單化，減少粒子植入的復雜性？為此設計一種經皮經肝穿刺途徑置入膽管、能夠攜帶125I粒子的三腔膽管引流導管。考慮到125I粒子的外徑是0.8 mm，粒子在導管粒子腔內的固定情況，結合導管自身的彈性，初步設計粒子腔內徑為0.75 mm。引流腔的側孔可根據實驗對象設置以達到良好的引流效果。頭端為尖錐形，便于通過經皮經肝臟穿刺通道進入膽道。尾端設計大約呈“凸”字形，“凸”字的突出部分為一個引流腔的出口，能與注射器和引流袋連接；“凸”字的兩邊肩部為2個粒子腔的粒子送入口（圖1）。

三腔結構中有側孔的腔是引流膽汁的腔，黑色短棒狀為粒子，置于2個粒子腔道內呈鏈狀排列圖1 膽道粒子引流導管示意圖

1.1.2 粒子引流導管制作 深圳市庫珀科技發展有限公司利用現有的醫用導管制作材料聚氨酯，應用導管成型設備，通過鑄型加熱拉管技術，形成具有三腔結構的導管，導管外徑8 F，3個腔內徑分別為0.75、0.75和 ≥1 mm。其中 ≥ 1 mm內徑的管腔作為膽汁引流的通道，2個0.75 mm的管腔做為承載125I粒子的通道。引流腔道和粒子腔道互不相通。粒子腔道貫穿導管全長，在導管頭端是盲端，不與膽汁接觸。導管尾端也是通過注塑技術實現包含粒子送入口和膽汁流出口的結構（圖2）。

導管尾端設計包括一個連接注射器和引流袋的連接口，兩個與導管的粒子腔道相通的孔，為粒子送入導管的通道圖2 膽道粒子引流導管的橫斷面，顯示三腔結構

1.2 性能測試

1.2.1125I粒子假源的裝載 將125I粒子假源 （即沒有加入液態125I核素的粒子外殼，由天津賽德生物制藥有限公司提供）預裝入粒子槍內，將一長度5 cm的18 G金屬導針（18 G金屬股動脈穿刺針，將針尖磨平即可）插入粒子引流導管的粒子推送孔，用0.021英寸金屬不折導絲將粒子逐個推送到導管的粒子腔道內，粒子置于導管某一位置（圖3）。反復甩動導管，粒子無明顯移位則說明粒子腔道內徑合適，能夠保證粒子留置在需要的位置。如果粒子推送阻力大，難以送到目標位置則說明導管的粒子孔徑過小。

圖3 粒子搶實物圖

1.2.2 粒子引流導管X線可視性 將攜帶125I粒子的引流導管置于DSA機器下透視、攝片來觀察X線可視性。

我們研發的粒子引流導管是深圳市庫珀科技發展有限公司在原有引流導管基礎上研發的，因此本實驗未行該導管的物理性能（如有孔處、管身、管與坐的抗拉強度，抗阻塞能力、韌性、柔軟性、抗變形等能力）與生物學（細胞毒性、皮膚致敏、皮內刺激、生物相容性檢測）檢測。

2 結果

根據設計思路，開發研制的膽道粒子引流導管管腔結構合理，引流腔和粒子腔與導管尾端結構連接緊密，注射器連接和推注液體進入引流腔順利。粒子入口能插入18 G導針，將預裝在粒子槍內的125I粒子假源用0.021英寸不折導絲緩慢推入粒子腔道內，反復甩動導管，粒子無明顯移位。將攜帶125I粒子的引流導管置于DSA機器下透視、攝片，顯示引流導管顯影良好，粒子在引流導管粒子腔內能連續排列形成粒子鏈；粒子鏈能夠用導絲推送到預期的位置，并能保持不移位（圖4）。導管表面光滑，軟硬度適中，能通過0.035英寸導絲，能沿導絲順利推送，符合進一步動物實驗條件。

圖4 導管在X線下可視

粒子導管體外檢測和粒子裝載試驗成功后，將此批次的產品與本公司生產的引流導管包（包括導絲，擴張器，導管固定卡扣，消毒刷，紗布等輔助器材）共同包裝，采用環氧乙烷進行消毒，供進一步動物實驗試用。本研究開發的膽道粒子引流導管擬在人體的應用視圖，見圖5。

圖5 膽道粒子引流導管置于膽管內示意圖

3 討論

3.1 開發膽道粒子引流導管的意義

近年來125I放射性粒子應用于難治性腫瘤的治療，起到了既往抗腫瘤方法難以達到的療效，顯示了廣泛的臨床應用價值。目前應用于治療惡性膽道梗阻的方法大致有：①內鏡引導下的帶有125I粒子的塑料支架植入術，起到了引流膽汁和局部放療的作用［1］。但此種支架需要內鏡和DSA電視透視聯合引導下釋放，操作較復雜，一般在內鏡下完成操作，技術成功率受到很大限制，普及應用難度較大，且塑料支架粒子窗數量少，攜帶的粒子有限，難以達到預期的抗腫瘤效果。②帶有125I粒子的膽道金屬支架，經皮經肝穿刺途徑植入，由介入科完成操作，初步結果顯示療效較好，但此類金屬支架仍然存在支架固有的缺陷，如費用高、操作較復雜、支架再梗阻后不能取出等問題［2］。③ 將125I粒子經過穿刺途徑植入膽道梗阻段周圍腫瘤內或將粒子置入一細導管內平行留置在膽道支架內或膽道引流導管旁，也存在操作復雜，難以推廣的問題［3-5］。探討惡性膽道梗阻的引流和腔內放療聯合治療的方法學問題成為改善疾病預后的重要途徑。針對現有膽道惡性梗阻引流和粒子治療方法存在的問題，我們設計了能夠攜帶粒子的膽道引流導管，相信通過進一步的臨床試驗，此種特殊的引流導管在惡性膽道梗阻的治療上會發揮良好的作用。

3.2 本研究開發的粒子引流導管的創新性

王耀明等［6］將125I粒子連續鏈樣排列于導管內，對治療劑量分布進行計算研究，結果顯示照射6周的時間，距離粒子鏈垂直0.5 cm處吸收劑量為80.77 Gy，而距離1.0 cm處的吸收劑量僅為37.10 Gy。而正常膽管的耐受劑量達75 Gy。所以將粒子通過導管作為載體置于膽道內，對于腫瘤組織的殺傷效應顯著，而對于其周圍的正常組織影響很小，因而認為該方法安全，具有充分的理論依據。

3.2.1 膽道粒子引流導管的設計、開發改變了自膽道引流導管應用以來單一的引流功能，將粒子局部內放射治療植入其中使引流和抗腫瘤雙重作用同時實現，提供了惡性膽道梗阻的新的治療模式；產品既作為特殊功能的膽道引流管使用，又可作為普通的引流管使用，能夠替代進口或國產普通的膽道引流導管的功能。

3.2.2 膽道粒子引流導管植入技術與傳統膽道引流技術操作過程相似，不需要另外的設備支持，技術成功率高，容易推廣普及。重要的是此種引流導管可以在膽管梗阻改善后簡單地取出，對膽管無進一步的占位效應，利于膽道通暢性的保持。

3.2.3 本研究設計的膽道粒子引流導管，可以根據腫瘤侵犯膽管的部位、長度、深度等情況，將粒子置于導管的不同位置，粒子的排列可根據需要決定單排或雙排排列，在攜帶粒子的數量上明顯多于現有的塑料或金屬粒子膽道支架。

3.2.4 膽道粒子引流導管的應用加上對膽道梗阻部位進行單純球囊導管擴張的方法，通過局部腔內照射使腫瘤壓迫、浸潤膽管的程度減輕來恢復膽道的通暢，明顯減少了介入操作的復雜性，對部分患者可能會省卻膽道支架植入，大大降低醫療費用。檢索文獻，國內見有少數內鏡引導下粒子塑料膽管支架置入和介入方法植入粒子金屬膽道支架治療惡性梗阻性黃疸的報道，但未見介入放射學方法置入膽道粒子引流導管的報道。國內專利檢索見有4個粒子/核素膽道支架/引流管的專利，3項為內鏡引導下置入的設計，由于此3項專利粒子膽管支架具有防移位的倒刺，無法采用經皮經肝穿刺途徑置入膽道，僅適用于內鏡下逆行膽管插管途徑釋放，明顯限制了其在臨床的應用。1項為帶有球囊的膽道引流管，此種引流管僅能將32P液態核素注入球囊內起到內照射作用，但實際應用效果有限。國外文獻檢索也未見本研究類似的報道。本研究設計的攜帶125I膽道粒子引流導管，不僅能引流膽汁而且可以長時間持續內照射腫瘤，適用于大部分惡性膽道梗阻的患者的治療，技術成功率高，社會經濟效益顯著，對惡性膽道梗阻的治療可能是一種重要的突破。

當然粒子引流導管仍有一定的缺陷，如帶管時間長，給患者生存質量帶來一定的影響；同時粒子鏈僅針對粒子鏈周圍2 cm以內的腫瘤組織進行近距離放療，而對周圍較大腫瘤作用有限，因此仍需強調針對原發腫瘤進行綜合治療的重要性。

［1]Liu Y,Liu JL,Cai ZZ,et al.A novel approach for treatment of unresectable pancreatic cancer:design of radioactive stents and trial studies on normal pigs［J］.Clin Cancer Res,2007,13:3326-3332.

［2]Zhu HD,Guo JH,Zhu GY,et al.A novel biliary stent loaded with125I seeds in patients with malignant biliary obstruction:preliminary results versus a conventional biliary stent［J］.J Hepatol,2012,56:1104-1111.

［3]戴真煜，姚立正，李文會，等．經皮膽道支架聯合支架旁125Ⅰ粒子條植入治療惡性膽道梗阻［J］．介入放射學雜志，2011，20： 706-708．

［4]伍靖武，謝岳云，鮑忠平，等．膽道支架聯合經皮穿刺125I粒子植入治療膽管惡性梗阻性黃疸26例臨床觀察［J］．實用醫院臨床雜志，2010，7：52-55．

［5]謝宗貴，劉 濤，郭紹舉，等．經皮膽道擴張外引流并125I粒子鏈植入治療惡性膽道梗阻四例［J］．介入放射學雜志，2012，21： 679-682．

［6]王耀明，王 莉，胡 楠，等．125I粒子鏈管內近距離治療劑量分布的計算研究［J］．當代醫學， 2011， 17： 79-81．