介入栓塞術對比手術治療有癥狀子宮肌瘤安全性及有效性的meta分析

唐世偉， 陳 俊， 王忠敏， 趙新建

子宮肌瘤是最常見的婦科良性腫瘤［1］。手術治療是子宮肌瘤傳統的治療方式，手術方式包括子宮切除術 （hysterectomy，HY） 和子宮肌瘤剝脫術（myomectomy，MY）。隨著生殖內分泌學的發展，年輕患者對保持月經和生育能力的愿望不斷增強，亟需一種有效治療子宮肌瘤的非手術方式。很多學者已經對子宮動脈栓塞（UAE）治療子宮肌瘤進行了較為深入的研究，取得了喜人的成果。本文根據已有文獻從患者滿意度、并發癥及健康相關的生活質量（health-related quality of life，HR-QOL）等 8 個方面進行分析，從而更全面地研究UAE對比手術治療有癥狀子宮肌瘤的安全性及有效性。

1 材料與方法

1.1 文獻選擇

1.1.1 研究文獻類型 隨機對照試驗。

1.1.2 研究對象 有癥狀的子宮肌瘤的患者，癥狀可以是主觀的也可以是客觀的，最好是以月經過多或子宮出血為主要的癥狀，但也包括疼痛和巨塊所引起的癥狀。

1.1.3 干預措施 試驗組：雙側子宮動脈栓塞術，使用永久性栓塞劑。對照組：外科手術，包括HY或MY。任何干預措施都是初始的，并且是唯一的干預措施。

1.1.4 觀察指標 ① HR-QOL；② 患者滿意度（1～2年）；③并發癥發生率，指術中并發癥、1年內的次要并發癥和主要并發癥；④恢復時間；⑥住院時間；⑥ 子宮肌瘤復發率（UAE與MY相比）；⑦ 需要進一步干預率 （2年和5年）；⑧懷孕率與活產率（UAE與MY相比）。

1.1.5 排除標準 排除會議摘要，普通綜述、系統評價、meta分析及信函等。對來自同一研究的不同結果在不同的時間及期刊上發表的多篇文獻，整合在一起進行分析。

1.2 方法

1.2.1 檢索策略 計算機檢索 PubMed、Embase、Web of Science、The Cochrane Library （2014 年第 7期）、CNKI和Wangfang Data，以獲得期刊文獻。檢索CNKI和Wangfang Data的會議及學位論文資源，中國重要會議論文全文數據庫，ProQuest學位論文全文數據庫，MDlinx數據庫，以獲得灰色文獻。英文檢索 詞 ：uterine fibroids、uterine artery embolization、surgery和randomized controlled trial；中文檢索詞：子宮肌瘤、介入栓塞術、手術和隨機對照試驗。檢索時限均為建庫至2014年7月，末次檢索時間是2014年8月10日。以上所有檢索策略均通過多次預檢索確定。檢索由2名研究者同時獨立進行，如遇分歧協商決定。

1.2.2 文獻篩選與資料提取 2名評價員各自獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對，若遇分歧再討論解決，必要時詢問第3名研究者意見。提取資料主要包括一般資料、研究特征及結局指標等。然后采用Cochrane系統評價手冊5.1.0的RCT偏倚風險評估工具對納入研究的方法學質量進行評價［2］。基于系統評價的結果，應用GRADE系統推薦分級方法評價證據質量［3］，而后采用 GRADEPro 3.6軟件對證據質量進行分級。

1.3 統計分析

采用RevMan 5.2軟件進行meta分析。二分類變量采用比值比（OR）及其95%CI，連續性變量采用均數差（MD）及其95%CI為療效分析統計量，檢驗水準為α=0.05。采用卡方檢驗分析各研究間的統計學異質性，同質性好的研究（P>0.10，I2＜50%）采用固定效應模型進行meta分析；如有異質性（P≤ 0.10，I2≥ 50%），先分析異質性來源，采用隨機效應模型進行meta分析，并運用Excel中的Meta XL的meta分析功能，對同一個指標進行重復運行分析，每次迭代刪除一個研究，顯示某一個研究對合并效應的影響，進而排除該研究進行敏感性分析，當異質性去除后采用固定效應模型進行meta分析。與此同時，按照對照組手術方式的不同（HY、MY和HY/MY）進行亞組分析。如納入數據不能進行meta分析時，則只采用描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果與納入研究的基本特征

所有數據庫共初檢出文獻共147篇，用EndNote X7進行文獻管理，閱讀題目及摘要后排除118篇，閱讀全文排除9篇，最終納入文獻20篇，其中11篇、4篇及2篇文獻各來自一項研究，共納入6項研究，732例患者，其中實驗組401例，對照組331例。文獻篩選流程見圖1，納入文獻基本情況見表1。

2.2 納入研究的偏倚風險評估

圖1 文獻篩選流

表1 納入文獻基本特征

因為UAE與手術差別較大，無法采用盲法，所有納入的研究均未采用盲法設計。Pinto 2003計劃隨訪2年，但是只報道了6個月的隨訪結果，查找不到其他隨訪的結果，數據不全。Ruuskanen 2010按照隨機對照實驗設計，但是沒有提及如何產生隨機序列和如何隱蔽分組，我們通過電子郵件聯系作者但沒有得到回復。結果見表2。

表2 系統評價結果

2.3 meta分析結果

2.3.1 HR-QOL EMMY2005—2013研究用SF-36法和EuroQol-5D法評估患者術后1年、2年及5年的生活質量，UAE與手術相比均無統計學意義。REST2007—2013研究用 SF-36法和 EuroQol-5D法評估患者術后1年及5年的生活質量，UAE與手術相比均無統計學意義。Manyonda2012研究用UFS-QOL法評估患者健康狀況，評分指標包括癥狀的嚴重程度、擔心程度及性功能等8個指標，術后1年各個評分指標相對于基線的變化，UAE組與手術組相比均無統計學意義。

2.3.2 術后患者滿意度 （1～2年） 各個研究之間患者滿意度的評定辦法有所不同。EMMY2005—2013把患者滿意度分為7級，分別是非常滿意、比較滿意、一般滿意、非滿意也非不滿意、稍不滿意、比較不滿意和非常不滿意，我們把非常滿意、比較滿意和一般滿意計為滿意。REST2007—2013按照患者是否把這種治療方式推薦給一個朋友為標準，我們把會推薦給朋友計為滿意。Pinto2003和Ruuskanen2010按照患者是否愿意再次接受這種治療方式為標準，我們把愿意接受計為滿意。共4項研究［4，7，10，12］（n=406）報道了術后 1～2 年患者滿意度，異質性檢驗發現研究不存在異質性（P=0.82，I2=0%）。采用固定效應模型進行meta分析。分析結果：UAE與手術相比，尚不能認為兩者之間差異有統計學意義［OR=0.61，95%CI（0.32，1.16），P=0.13］。

2.3.3 并發癥 共 4 項研究［4，6-8］（n=390）報道了術中并發癥，異質性檢驗發現其異質性可以忽略（P=0.27，I2=24%）。采用固定效應模型進行 meta分析。分析結果：UAE與手術相比，術中并發癥差異無統計學意義［OR=1.15，95%CI（0.57，2.29），P=0.70］。

所有6項研究（n=671）都報道了術后1年內的次要并發癥，異質性檢驗發現其異質性可以忽略（P=0.29，I2=19%）。采用固定效應模型進行meta分析。分析結果：UAE與手術相比，術后1年內的次要并發癥差異有統計學意義，UAE術后1年內的次要并發癥比手術多［OR=1.98，95%CI（1.40，2.81），P=0.001］。

所有的6項研究（n=613）都報道了術后1年內的主要并發癥，異質性檢驗發現其異質性可以忽略 （P=0.17，I2=35%）。采用固定效應模型進行meta分析。分析結果：UAE與手術相比，術后1年內的主要并發癥差異無統計學意義，尚不能認為兩者有差異［OR=0.63，95%CI（0.35，1.15），P=0.13］。

2.3.4 住院時間 所有的6項研究（n=676）都報道了住院時間，異質性檢驗發現研究存在較大的異質性（P＜0.001，I2=89%）。產生異質性的原因可能與存在不同手術方式和技術水平有關。采用隨機效應模型進行meta分析。分析結果：UAE與手術相比，住院時間差異有統計學意義，UAE住院時間比手術短 ［MD= －2.47，95%CI （－2.74，－2.20），P ＜0.001］。敏感性分析結果提示：剔除異質性較大的2個研究（Ruuskanen2010 和 Mera 2006—2008）后，統計學異質性消失（I2=0%，P=0.42），故采用固定效應模型進行meta分析，所得結果與剔除前相似［MD= －3.21，95%CI（－3.58，－2.84），P ＜ 0.001］。

2.3.5 恢復時間 共 5 項研究［4，6-7，9，12］（n=464）報道了恢復時間，異質性檢驗發現研究存在較大的異質性（P＜0.001，I2=89%）。產生異質性的原因可能與存在不同手術方式有關。采用隨機效應模型進行meta分析，分析結果：UAE與手術相比，恢復時間差異有統計學意義，UAE恢復時間比手術短 ［MD=－21.18，95%CI（－28.88，－13.49），P ＜ 0.001］。 敏感性分析結果提示：剔除異質性較大的1個研究（Mara2006—2008）后，統計學異質性消失（I2=0%，P=0.71），故采用固定效應模型進行meta分析，所得結果與剔除前相似［MD= －24.28，95%CI（－27.59，－20.98），P ＜ 0.001］。

2.3.6 子宮肌瘤復發率 （UAE與MY相比） Mara 2006—2008研究顯示，UAE組2年內可以隨訪到的58例患者中6例復發，手術組2年內可以隨訪到的62例患者中5例復發，UAE與手術相比，子宮肌瘤復發率差異無統計學意義（P=0.67），尚不能認為兩者有差異。

2.3.7 需要進一步干預率（2年和5年） 共5項研究［6-7，14-16］（n=570）報道了術后 2 年內需要進一步干預率，異質性檢驗發現其異質性可以忽略 （P=0.32，I2=15%）。采用固定效應模型進行meta分析。分析結果：UAE與手術相比，術后2年內需要進一步干預差異有統計學意義，UAE術后2年內需要進一步干預率比手術高 ［OR=4.90，95%CI（2.60，9.24），P ＜ 0.001］。

共 2 項研究［11，13］（n=289）報道了術后 5 年內需要進一步干預率，異質性檢驗發現研究存在較大的異質性（P=0.09，I2=65%）。產生異質性的原因可能與存在不同手術方式及失訪程度有關。采用隨機效應模型進行meta分析。分析結果：UAE與手術相比術后5年內需要進一步干預率差異有統計學意義，UAE術后5年內需要進一步干預率比手術高［OR=6.74，95%CI（1.11，40.92），P ＜ 0.001］。

2.3.8 懷孕率與活產率 （UAE與MY相比） Mara 2006—2008研究顯示，UAE組26例中有13例懷孕，手術組（MY）40例中31例懷孕，UAE與手術相比，差異有統計學意義（P=0.02），UAE組的懷孕率比手術組低；UAE組26例中有5例安全出生，手術組（MY）中40例中19例安全出生，UAE與手術相比，活產率差異有統計學意義（P=0.02），UAE組的活產率比手術組低。

2.4 GRADE證據質量分級

GRADE證據質量分級分為高級證據、中級證據、低級證據和極低級證據。高級證據是指我們非常確信真實的效應值接近效應估計；中級證據是指對效應估計值我們有中等程度的信心：真實值有可能接近估計值，但仍存在二者大不相同的可能性；低級證據是指我們對效應估計值的確信程度有限：真實值可能與估計值大不相同；極低級證據是指我們對效應估計值幾乎沒有信心：真實值很可能與估計值大不相同。

本研究對1～2年患者滿意度、住院時間、恢復時間、術中并發癥、1年內主要并發癥、2年內進一步干預、1年內次要并發癥、懷孕率、活產率和肌瘤復發率進行證據質量分級，結果見表3。

3 討論

隨著微創技術的發展，UAE逐漸成為治療子宮肌瘤的重要手段之一。本文應用當前的證據來討論UAE相對于手術（MY或HY）的安全性及有效性，為臨床使用UAE治療子宮肌瘤提供參考。

很多研究表明MY能夠很好的控制患者的癥狀，提高生育能力，但是MY過程中失血量較多，腹腔粘連和肌瘤復發發生率較高［17-18］。 Dutton 等［19］研究顯示UAE的術后30 d內主要或嚴重并發癥發生率明顯低于 HY（11.4%比 3.9%，P=0.001），UAE 的術后30 d內次要并發癥發生率與HY相比無明顯不同（14.8%比 13.7%，P=0.60）。Pisco 等［15］觀察 74 例UAE術后計劃懷孕的患者，44例懷孕，33例安全出生，懷孕率和活產率分別是59.5%和75.0%，其結論是UAE對計劃懷孕的患者是安全的。本文應用meta分析把當前研究UAE療效的RCT收集起來，增加研究的樣本量，從而減少偏倚，增加證據的質量。

表3 GRADE證據質量分級

本文分析結果顯示：子宮肌瘤UAE治療的住院時間和恢復時間較手術治療短；健康相關的生活質量、患者滿意度、術中并發癥、1年內的主要并發癥及肌瘤復發率，UAE與手術相比無差異；1年內的次要并發癥和需要進一步干預率 （2年和5年），UAE比手術發生率高；懷孕率和活產率，UAE比手術發生率低。

本文納入的所有研究都沒有對子宮肌瘤的單發或多發性進行限制，因此未明確單發或多發性子宮肌瘤對UAE療效的影響；也沒有單獨收集開腹手術或腹腔鏡手術的數據，因而不知道UAE相對于腹腔鏡手術的優缺點。趙振華等［20］研究顯示UAE治療單發與多發子宮肌瘤均具有良好遠期療效，是治療子宮肌瘤的有效方法。Radosa等［21］研究表明多發子宮肌瘤是腹腔鏡手術治療后復發的危險因素，其復發率為38.71%；因此目前HY往往是多發性子宮肌瘤的主要治療方式。目前仍然缺少比較UAE與開腹或腹腔鏡下MY治療多發性子宮肌瘤的研究。

袁亮等［22］用直徑為 180～250 μm 與 300～500 μm的PVA做對比治療子宮肌瘤，結果發現前者更安全可靠。張大忠等［16］研究表明碘油平陽霉素乳劑或PVA栓塞子宮動脈治療子宮肌瘤是一種保留子宮的安全、有效的治療方法。KMG等新型栓塞劑的研究已開始受到重視并取得一定研究成果［23-24］。本文納入的所有研究都采用PVA作為栓塞劑，但是直徑從355～900μm。結果中UAE的1年內次要并發癥發生率與需要再次干預率（2或5年）較手術高，可能與栓塞劑有關。通過規范PVA的使用和新型栓塞劑的研制及應用，有望明顯減少正常組織的損害，降低并發癥發生率、復發率和需要再次干預率等，提高患者術后生育能力，改善療效。

本研究尚有一些不足，因為只納入了RCT，可能會排除一些高質量的非隨機對照試驗，從而造成偏倚；納入研究的對照組的手術方式不統一，可能會增加異質性，從而造成偏倚；因為未能得到關于患者健康相關生活質量的較合適的數據，只進行了描述性分析；因為只有一項研究報道了懷孕及活產率，故不能很好地評估UAE對患者生育能力的影響。

總之，與手術相比，UAE具有安全性好、效果佳、操作簡便、易護理、創傷小、康復快、易被患者接受等優點，但是有需要再次接受干預治療的風險。UAE對患者生育能力的影響、不同特性的栓塞劑對UAE療效的影響及UAE對多發性子宮肌瘤的療效都需要進一步的研究。

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