運動對心肌細胞凋亡的影響與機制

付常喜

細胞凋亡是一種由基因控制的細胞自我消亡過程［1］。心肌細胞凋亡在心血管疾病中的作用一再得到證實，運動訓練對心臟疾病心肌細胞凋亡的影響一直以來鮮為人知，隨著分子生物學的發展，運動醫學家更多地開始從分子生物學的角度重新考量運動的價值。有研究顯示，雖然在適宜運動中同樣存在缺血、缺氧現象，但在正常人心臟的自我保護機制下并不引起心肌細胞凋亡的增加，也不會對心臟造成損傷［2］。而一旦運動負荷超出了機體防御的能力和心臟耐受性，可導致心肌細胞過度凋亡，造成心臟損傷。因而本文也正是淺析運動與心肌凋亡之間的相互作用及機制。

1 心肌凋亡

1.1 細胞凋亡概念

1972年，細胞凋亡這一術語首次以形態學概念提出，細胞凋亡又稱細胞程序性死亡，是指細胞在基因控制下、在一定的生理和病理條件下，細胞遵循自身程序，有序死亡的過程。與細胞壞死不同，細胞凋亡是主動過程，而不是一件被動的過程，細胞壞死是病理條件下自體損傷的一種現象；而細胞凋亡是為更好地適應生存環境而主動爭取的一種死亡過程，它涉及一系列基因的激活、表達以及調控，因而細胞凋亡的發生具有積極的生物學意義。過去認為，細胞凋亡不會發生在不具備再生能力的細胞中，但近幾年的研究表明，細胞凋亡同樣存在于心肌細胞中，并在心臟生理、病理發展過程中起重要作用。

1.2 凋亡信號轉導途徑

1.2.1 線粒體途徑

在細胞凋亡過程中，線粒體作為細胞凋亡的調控中心，參與了大多數細胞凋亡的過程［3］。當凋亡信號轉導到線粒體時，線粒體介導的內在細胞凋亡信號通路會使線粒體外膜形成多聚Bax孔道，進而會引起存在于線粒體膜間隙的多種蛋白釋放，如細胞色素c（Cyt-c）和Smac流出。Smac可以促進細胞凋亡的反應強度及速度，以使凋亡順利進行。釋放出的Cyt-c和ATP作為復合因子與細胞中的凋亡蛋白酶活化因子（Apaf-1）結合，并募集caspase-9，形成復合物--凋亡體。Caspase-9被募集形成凋亡體后，通過改變構象自我激活，并引起其下游凋亡效應組caspase如caspase-3和caspase-7的激活，而產生一系列酶聯激活反應，最終引起許多底物發生蛋白質水解導致細胞凋亡。

1.2.2 死亡受體途徑

通過死亡受體，胞外的死亡信號轉入胞內，攜帶凋亡信號的專一配基能即死亡配體與DR結合，并通過死亡效應區域與其輔因子Fas相關死亡域蛋白組合而成大分子復合物，使procaspase-8自身切割轉變成具有活性的Caspase-3引起凋亡。死亡受體是一種跨膜蛋白，屬腫瘤壞死因子受體基因超家族 DR3-6、TNF-R1或 Fas（CD95），其胞外部分都有一富含半胱氨酸的區域，胞質區有一由同源的氨基酸殘基構成的結構，有蛋白水解功能，稱DED。

1.2.3 信號傳導的調控

細胞凋亡信號除了可通過內源性線粒體通路誘導凋亡，或通過外源性通路Fas/Fasl激活死亡受體通路外，在傳導的過程以及諸多通路的上游還受到其他信號的調空，其中最主要的兩條通路：一條是MAPK通路，另一條是PI3K/Akt通路。這些通路在細胞的分化和增值過程中具有極其重要的作用。

2 運動對心臟疾病心肌凋亡的影響和調控機制

在心臟細胞凋亡相關信號通路上，運動可以潛在地發揮有益的影響。運動對心臟疾病心肌細胞凋亡的調控主要是通過熱休克蛋白、氧化應激以及腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）等三方面機制實現的。

2.1 氧化應激信號途徑與運動

國內外的研究證實了運動能夠增強機體的抗氧化能力，可以激活p38、C-Jun氨基酸激酶 （C-Jun N-terminal kinase，JNK）、細胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）等信號轉導途徑，發揮不同作用，調節基因表達。介導細胞反應的重要信號系統是絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPKs），包括 p38 、JNK、ERK 等五類亞族。促使轉錄因子磷酸化就是通過MAPKs激活而改變基因的表達水平，從而調節細胞發育、細胞生長、分裂乃至死亡、以及細胞間功能同步化的多種細胞生理過程。同時也有相關實驗研究了運動對于p38信號激酶和JNK的影響，發現運動訓練或急性運動均明顯激活骨骼肌JNK活性，其中急性運動組較運動訓練組低2.71倍；而心肌的JNK活性在運動訓練組顯著低于急性運動組1.62倍，表明心肌與骨骼肌對運動的反應是不一樣的［4］。

2.2 熱休克蛋白與運動

長時間的耐力運動鍛煉能夠抵抗氧化應激，并能上調HSP的表達 。耐力訓練能夠改善骨骼肌和心肌的HSP70的蛋白含量，而慢性的低強度訓練24h之后HSP90并沒有改變。慢性低強度的運動后以及心肌缺血后，Mn-SOD下降，而Cu-Zn SOD和CAT的含量增加。Powers發現10周的有氧訓練之后，心臟經歷10min的再灌注和20min的缺血后，運動組比非運動組的HSP72含量和SOD的活性增加。通過運動可以增加缺血再灌注損傷后心肌的耐力。Kevin認為運動強度是HSP70表達的重要因素。心臟保護作用與HSP72過表達相關，而運動同樣也可以改善心肌的HSP72，HSP72過表達在各種應急情況下都可以表現出心肌缺血再灌注后心肌的損傷。研究進一步表明長期有氧訓練能夠保護心肌抵抗心臟缺血再灌注的損傷和提高心肌的HSP72。Lajoiem在繼發性高血壓大鼠（spontaneous hypertension tat，SHR） 的左心室發現，Bcl-2 的表達和抗調亡蛋白HSP-72在運動組明顯改善，并伴有Bax蛋白表達的改善，在運動大鼠的Bcl-2/Bax的比值并沒有改變，提示SHR心肌抗調亡機制有效地代償了促基因的表達。

2.3 AMPK與運動

對于心肌缺血，AMPK是一個極其重要的信號蛋白。Hardie等研究證實AMPK通過LKB1→AMPK→TSC2通路負調節TOR。在細胞能量調節中AMPK發揮著重要作用。已有的研究表明AMPK可以在低氧的骨骼肌、缺血的心肌以及骨骼肌的收縮運動的生理性刺激下被激活。Coven等對大鼠給予遞增負荷下不同強度的運動，發現心肌中AMPK的激活與運動強度呈現正相關性變化，對運動強度具有依賴性，但并沒有發現AKt的磷酸化，運動主要激活了AMPKct2亞單位，缺血激活AMPK和運動是心臟的一種重要的代償調節機制。Ido在體外研究發現AMPK的激活可以抑制高血糖誘導的人的內皮細胞的凋亡現象，但AMPK在細胞凋亡中的作用尚有爭議。

3 運動對心肌細胞凋亡的影響

3.1 低強度運動對心肌細胞凋亡的影響

運動對心肌細胞凋亡的調控主要是通過腺苷酸活化蛋白激酶、氧化應激和熱休克蛋白等機制實現的。低強度運動可以降低阿霉素誘導的caspase-3的活性和心衰大鼠的心功能失常。雖然在運動過程中心臟同樣存在缺血再灌注、缺氧等現象，但并不會造成心臟心肌細胞損傷。因此，低強度的適量運動會使心肌細胞產生適應性重塑，當心肌細胞再一次受到較高強度的刺激時，心肌細胞對缺氧、缺血的耐受能力較之前肯定會明顯變強，盡管受損的細胞也會發生心肌凋亡，但這只是受損的心肌細胞結構與功能的自我恢復以及心肌細胞的自我更新與清除。

3.2 高強度運動或超負荷訓練對心肌細胞凋亡的影響

研究表明，科學系統的有規律的運動可使心臟產生良好的適應，這是心臟生理代償變化的結果。然而，過度訓練則會導致機體和心臟不同程度的損傷，特別是對于最敏感的心臟器官來講，當心肌細胞受到受到機械應力作用或牽張被拉長超負荷和壓力超負荷時，可造成心肌細胞凋亡。近年來，大量的研究表明，超負荷運動或力竭運動時，心肌細胞凋亡數量顯著增加，且細胞凋亡的程度與運動強度成正相關。相關研究也證實，大量的、長期的高強度運動會導致心肌細胞凋亡數量的增加。

4 結論

細胞凋亡是一個高度調空的過程，主要通過死亡受體和線粒體以及信號轉導的調控三個方面進行。心肌的凋亡在心臟疾病中的作用是不容忽視的，而運動可能通過調節氧化應激、上調HSP蛋白的表達和激活AMPK等途徑調控心臟疾病心肌凋亡。適度運動并不引起心肌細胞凋亡增加，而高強度超負荷運動可引起心肌細胞凋亡的增加。因而尋找適宜的運動方式對患有心臟疾病的心臟有保護作用，研究運動對心肌凋亡的作用，對于進一步理解各種心血管相關疾病中運動對心肌作用及其分子機制都有重要意義。

［1］吳 薇，李 欣.不同運動方式對衰老小鼠心肌細胞凋亡的影響［J］.天津體育學院學報，2009（6）.

［3］田振軍，蔡夢昕，邢維新，等.有氧運動對心肌細胞增殖/凋亡的影響及其機制探討［J］.體育科學，2012（3）.

［3］張 鈞，許豪文，楊小英，等.運動對心肌線粒體鈣和細胞色素C的影響［J］.體育科學，2003（2）.

［4］Chalah A，Khosravi—Far R.The mitochondial death pathway ［J］.Adv Exp Med Biol，2008，615，25-45.