防治肝移植術后病毒性肝炎復發的現狀與展望

沈中陽，宋紅麗，王饒饒（天津市第一中心醫院器官移植中心，天津市器官移植重點實驗室，天津 300192）

肝移植術后病毒性肝炎的復發可導致移植物失功，影響受者長期存活率［1］。因此，預防復發及復發后進行有效的抗病毒治療至關重要。近年來乙型肝炎、丙型肝炎、戊型肝炎的治療有了顯著改善，現就肝移植術后抗病毒治療進展及前景評述如下。

1 乙型病毒性肝炎

乙型肝炎病毒（HBV）感染是一個全球性的公共健康問題，每年約78萬人死于急性或慢性HBV感染。肝移植是治療乙肝相關性終末期肝病唯一有效的治療措施［2］。

1.1 預防肝移植術后HBV再感染和乙肝復發：肝移植術后HBV再感染多發生于移植后3年內［3］。肝移植術后無任何預防性抗病毒措施下，乙肝復發率高達 80% ～ 100%，術后 2 年內病死率達 50%［2，4-5］。目前，低劑量乙肝免疫球蛋白（HBIG）聯合長期核苷（酸）類似物預防術后HBV復發的有效率達90%［6］。

1.1.1 HBIG和（或）拉米夫定： 20世紀初使用HBIG可減少HBV復發，提高移植術后生存率［7］。隨后，核苷（酸）類似物，如拉米夫定被用來預防乙肝復發。HBIG聯合拉米夫定可顯著降低復發率，使其低于10%［8］。許多肝移植中心仍然選擇HBIG聯合LAM預防術后乙肝復發。然而，HBIG費用昂貴，且注射后會出現頭痛、胸痛、面部潮紅等不良反應［9］。

1.1.2 其他核苷（酸）類似物：近年來，具有高耐藥基因屏障的新型、高效的核苷（酸）類似物，如恩替卡韋（ETV）、替諾福韋（TDF）等已廣泛用于肝移植患者。一些被認為有較低HBV復發風險的患者可中斷HBIG治療［10］。一項研究表明，ETV、TDF單用或與HBIG聯合使用，抗病毒療效相似［11］。ETV或TDF應作為無HBIG方案的首選。

ETV為鳥嘌呤核苷類似物，可抑制乙肝病毒多聚酶，對HBeAg陽性和陰性的HBV感染患者均有效［12］。一項研究納入HBV相關終末期肝病肝移植患者，接受ETV+HBIG治療與接受拉米夫定+HBIG治療進行比較，結果顯示ETV組無HBV再感染發生，HBsAg 1周內轉陰，且無不良反應發生；拉米夫定組約有10%的患者術后發生HBV再感染。此研究表明恩替卡韋聯合低劑量HBIG優于拉米夫定聯合HBIG，但ETV的長期療效和大樣本試驗仍需繼續進行［13］。

TDF通過抑制逆轉錄酶的活性，插入DNA序列而終止病毒的復制，有很好的治療前景。

1.1.3 建立主動免疫：自1987年乙型肝炎（乙肝）疫苗用于肝移植患者以來，不斷有學者研究移植后應用乙肝疫苗預防乙肝復發。接種乙肝疫苗成功與否的界定標準不同對成功率高低有直接影響，有學者提出了比較切合肝移植受者實際情況的判定標準，并采用快速接種法使接種成功率得到顯著提高[14]。但還存在一些問題有待解決，如疫苗接種的時機、程序及劑量［15］。

1.1.4 過繼性免疫治療：器官移植中對HBV的免疫性是可被過繼轉移的，有研究顯示[16]，HBsAg陽性的患者接受了HBV表面抗體（anti-HBs）陽性的供肝，受者中97%可出現HBsAg轉陰，49%可產生抗體，與移植物中HBsAg特異性T細胞相關，但這些抗體逐漸下降，表明anti-HBs的產生是暫時的，因此應采用高免疫原性的HBsAg刺激過繼性免疫記憶，以確保anti-HBs的長期存在。目前尚不區分這種過繼轉移的免疫性是移植物供體特異淋巴細胞產生的還是供受體淋巴細胞嵌合產生的[17]。

1.1.5 核苷-核苷酸類似物聯合治療：采用核苷-核苷酸類似物聯合預防肝移植患者HBV復發可作為一種有效的選擇方案，用于預防肝移植患者的HBV復發［18］。

1.2 治療肝移植術后乙肝的復發：乙肝復發時血清中出現HBsAg陽性和（或）HBV DNA升高，由于移植物中存在大量HBV，如果未采取有效預防措施，患者依從性差或產生耐藥性可導致移植物功能異常或出現移植物衰竭。長期抑制HBV復制的最佳治療是使用 ETV 或 TDV［19］。

2 丙型病毒性肝炎

肝移植術后丙型病毒性肝炎（HCV）復發十分普遍，再感染一旦發生，肝臟損傷的進展較非移植患者明顯增快，10%～50%的受者5年內可進展為肝硬化［20］。丙型肝炎患者移植術后總體的預后較其他適應證者差［21］。影響移植術后HCV再感染的因素眾多，包括供體的年齡、移植前后受者的血清HCV RNA載量、 HCV RNA基因型、機體免疫狀態、種族、性別以及免疫抑制劑的使用等。此外，供肝的缺血時間、巨細胞病毒、人類免疫缺陷病毒等其他病毒的重疊感染，也是影響HCV再感染和感染后病情嚴重程度的重要因素［22］。

2.1 術前抗病毒治療：把握移植前抗病毒治療機會，可在一定程度上預防HCV復發。干擾素聯合利巴韋林治療存在的嚴重不良反應使移植前患者難以耐受，往往使治療中斷；然而，由于無干擾素的直接抗病毒藥物（DAAs）治療方案出現，使移植前抗病毒治療成為可能。盡管研究數據有限，但目前研究發現無干擾素的DAAs治療方案用于代償期或輕到中度失代償期肝硬化有較高的安全性和療效［23］。

2.2 移植術后HCV復發的抗病毒治療：移植術后早期患者對干擾素耐受差、療效低，因此并不推薦術后早期抗病毒治療［24］。然而，隨著新型DAAs的出現，移植術后早期抗病毒治療有望實現。

肝穿刺活組織檢查對病情進展有所預判，并作為是否開始抗HCV治療的重要依據。肝活檢也可區分HCV復發與其他引起肝酶升高的原因，如排斥、膽汁淤積或肝硬化程度。此外，我們也應根據患者移植術后早期的程序性活檢結果對HCV復發者行應答指導治療（RGT）［25］。

2.2.1 目前抗HCV治療的常規方案：目前對于肝移植術后HCV復發的普遍治療策略是等待移植肝有明顯炎癥或輕到中度纖維化時啟動抗病毒治療［1,26］。國內標準治療方案是聚乙二醇干擾素（PEG-IFN）聯合利巴韋林（RBV），研究顯示長效干擾素和RBV二者的聯合治療的有效性較高［27-28］，并未發現小劑量長效干擾素會增加排斥反應的風險［24］，因此，這更凸顯小劑量長效干擾素的優勢。

2.2.2 抗HCV治療前景：到2011年，PFG-IFN聯合RBV是國際上唯一的標準化治療方案。隨著新型DAAs藥物如蛋白酶抑制劑（PI）、聚合酶或其他非結構蛋白抑制劑的出現，HCV感染進入新時代。

HCV基因型目前主要有6種（HCV1-HCV6）。PEG-IFN聯合RBV仍是非基因1型患者的標準治療方案；基因1型HCV對干擾素應答較差，因此，DAAs有望成為術后基因1型HCV再感染患者新的治療方案［29］。基因1型的非移植HCV感染初治患者使用第一代NS3/4 PI如boceprevir（BOC）或telaprevir（TVR），持續病毒學應答（SVR）可從45%～50%增加到60%～70%［30］。一項使用PEGIFN、RBV聯合BOC或TVR三聯療法治療肝移植術后基因1型HCV復發患者的多中心臨床試驗表明，治療結束時病毒應答率為50%～60%［31］。以后相繼出現了NS3/4A PI simeprevir（SMV）、NS5BPI sofosbuvir（SOF）、NS5A復合體抑制劑 daclatasvir（DCV），研究表明它們效能更高，針對HCV基因型更廣，具有更高基因屏障，藥物相互作用更低，不良反應更小［32］。

DAAs與免疫抑制劑鈣調神經磷酸酶抑制劑（CNI）存在藥物相互作用，其可增強環孢素和他克莫司的血藥濃度［33-34］。未來應進行更多研究仔細評估肝移植術后DAAs的使用情況。

3 戊型病毒性肝炎

免疫力正常的患者感染HEV通常為自限性［35］。低免疫力患者感染的戊型肝炎病毒（HEV）可發展為慢性感染。肝移植受者中，HEV感染并不常見，患病率大約為1%～2%［36］。HEV序列被分為4種主要的基因型（HEV1-HEV4），肝移植術后感染的HEV主要為基因3型。

對于接受實體器官移植的患者感染HEV，可發展為慢性肝炎和肝硬化，可能需要二次移植［37］。HEV病毒血癥患者二次移植可導致慢性HEV再感染［38］。因此，慢性HEV感染的治療目標應是清除HEV。目前HEV診斷的金標準是血清、糞便或兩者均檢測到HEV RNA。

到目前為止，移植后慢性HEV感染無特異性治療方法。清除HEV主要根據體液和細胞免疫，慢性HEV感染的移植患者中CD4+T細胞數量較少，因此減少免疫抑制劑（主要為針對T細胞的免疫抑制劑）的劑量，可促進病毒清除［39-40］。PEG-IFN可有效治療慢性HEV感染［41-42］。此外，RBV對有持續性HEV病毒血癥的器官移植受者有效［43］。應進一步進行確定PEG-IFN或RBV的最佳劑量、治療持續時間等問題的研究。

4 小結與展望

肝移植術后病毒性肝炎復發較普遍，因此，預防肝移植術后病毒性肝炎復發和復發后有效的抗病毒治療至關重要。近幾年，肝移植術后病毒性肝炎的抗病毒治療取得了較多進展。術后HBIG聯合核苷（酸）類似物是預防乙肝復發的主要措施，但該措施存在藥物昂貴、耐藥等問題；PEG-IFN聯合RBV是治療HCV復發的標準治療方案，DAAs的出現使其更有效治療HCV復發，然而其與免疫抑制劑CNI存在藥物相互作用；術后HEV感染無特異性治療措施，PEG-IFN或RBV單藥治療對其有效。隨著新型抗病毒藥物的不斷出現和對病毒性肝炎復發機制的深入，應用更有效的治療方案將徹底解決肝移植術后病毒性肝炎復發的難題。