丙型肝炎肝移植患者的治療指南

曹毅（譯），宋紅麗（審校）（.天津醫科大學第一中心臨床學院，天津 3009；.天津市第一中心醫院器官移植中心，天津 3009）

1 引 言

丙型肝炎病毒（HCV）感染是引發慢性肝臟疾病的一個主要原因。HCV感染可以產生十分廣泛的長期影響，從最微小的變化到廣泛肝纖維化，甚至產生肝硬化伴或不伴有肝細胞癌（HCC）。世界上慢性HCV感染的人數約為1.6億，在近20年里，對于HCV相關肝移植病患者的臨床重視程度已經有了明顯的進展。本文節選臨床治療指南，圍繞丙型肝炎（丙肝）患者肝移植術前以及肝移植術后丙肝復發提出治療建議，給臨床從事肝移植工作人員一定的指導。

2 有肝移植指征的患者

肝移植是終末期肝病患者的治療方案之一。然而，移植后移植物再感染導致的丙肝復發是普遍的［1］。因此等待肝移植的患者如果有機會進行抗病毒治療并且能獲得持續病毒學應答（SVR），則可預防移植肝再次感染丙肝［2-4］。但目前有超過半數的患者存在干擾素（IFN）聯合利巴韋林（RBV）雙聯治療方案的禁忌證，且進展期肝病患者的治療效果通常較差。對于因肝癌而需做肝移植的患者，若肝功能維持在Child-Pugh A級，有進行抗病毒治療的適應證；Child-Pugh B級的肝硬化患者，在有經驗的肝病中心可根據患者個體情況，慎重考慮抗病毒治療，特別是對于那些感染HCV 2、3型，或處于HCV RNA低限水平，預測具有良好治療應答的患者。Child-Pugh C級的肝硬化患者，現有的干擾素為基礎的抗病毒方案發生嚴重并發癥的風險高，不建議使用［2-4］。

嚴重肝臟疾病患者可在移植前盡快開始抗病毒治療，以達到獲得SVR的目標［4］，或者至少在移植時使血清中HCV RNA轉陰［2-3］。治療可從小劑量的聚乙二醇干擾素（PEG-IFN）和RBV開始，慢慢增加劑量，或使用全劑量。有超過50%的全劑量使用患者治療過程中會減少劑量和中斷治療。終末期肝病患者由于門靜脈高壓，特別容易出現血液學不良反應（如貧血、中性粒細胞減少和血小板減少）。因此，治療過程中需密切監測和進行劑量調整。使用生長因子（如促紅細胞生成素和粒細胞集落刺激因子）可能有助于控制血液學方面的不良反應。沒有公開數據表明對于等待肝移植的進展期肝病患者可使用蛋白酶抑制劑（PIs）為基礎的治療方案。Telaprevir （TVR）和Boceprevir （BOC）是第一代直接抗病毒藥（DAAs），都有肝臟毒性，且會增加嚴重感染的風險，因此在這組患者中應用時應特別高度警惕上述不良反應的發生。

建 議

（1）等待肝移植的患者，如果條件許可，應該采取抗病毒治療，可預防移植肝再感染 （推薦B2）。

（2）等待肝移植的患者采取抗病毒治療的目的是獲得持續病毒學應答（SVR），或者至少在移植時使血清中HCV RNA轉陰（推薦C2）。

（3）對Child-Pugh B級的肝硬化患者，有經驗的肝病中心可根據患者個體情況，慎重考慮抗病毒治療，特別是預測具有良好應答的患者（推薦C2）。

（4）對Child-Pugh C級的肝硬化患者，現有的干擾素為基礎的抗病毒方案發生危及生命并發癥的風險高，不建議使用（推薦A1）。

（5）治療可從低劑量的PEG-IFN和RBV開始，慢慢增加劑量，或使用全劑量。超過50%的全劑量使用患者需要減少劑量和中斷治療（推薦C2）。

3 肝移植后HCV感染復發

對于肝移植時HCV RNA陽性的患者丙肝復發是普遍的［1］。HCV相關肝臟疾病在肝移植患者體內發展迅速，大約三分之一的患者移植后5年內發展為肝硬化［5-6］。成功的治療會對移植物和患者的存活產生積極影響［7］。

對于肝移植后HCV復發的患者，一旦慢性肝炎的診斷成立或有組織學的證據就應考慮抗病毒治療。這些患者比再感染和急性期肝炎患者更有條件，更適合抗病毒治療。例如減少免疫抑制劑的用量，改進臨床狀況來確保其耐受性更好，以及在以干擾素為基礎的治療上降低了繼發移植物排斥的風險。肝移植術后1年若出現嚴重的肝纖維化或門脈高壓，預示著疾病進展快速和有移植物失功的風險，是緊急進行抗病毒治療的指征［8-9］。而處于非進展期肝病的患者，如肝纖維化局限于匯管區且無門脈高壓癥，治療的指征需平衡將持續的病毒清除與抗病毒治療過程中出現的相關并發癥的發生風險。纖維化較少的患者比進展性肝病患者更容易獲得SVR。

雖然基于肝移植后患者PI三聯治療已經有了初步報告，但是公認的PEG-IFN/RBV雙聯治療的有效數據也是有限的。移植后雙聯治療獲得SVR的可能性只有30%，而感染HCV基因2或3型的患者比1型的患者反應率更好［10-12］。腎功能不全在肝移植患者中常見的RBV的劑量需要進行相應調整。在HBV感染的移植治療中PEG-IFN /RBV的療效較低，部分原因是由于不良反應發生率較高，與頻繁調整劑量和治療中斷有關。

貧血是中斷治療的最常見原因，占10%～40%［10-11］。因此，有專家建議使用促紅細胞生成素（EPO），但沒有證據支持IFN治療的SVR率會隨之提高。在IFN治療期間，因為移植排斥反應的發生可能導致肝功能異常［13］。當抗病毒治療過程中肝功能明顯惡化時，應該使用肝活檢進行病因診斷和指導治療。沒有證據表明對于采用雙聯療法無法獲得SVR的患者應用小劑量PEG-IFN維持治療是有效的。

對移植后藥物間的相互作用要尤為關注。IFN和RBV二者沒有相互作用。PIs、TVR和BOC是肝細胞色素P450 3A4（CYP3A4）的有效抑制劑，而CYP3A4是負責他克莫司（FK506）和環孢素（CoA）代謝的主要酶。當加入PI時，這些藥物會導致FK506或CoA的血藥濃度急劇增加［14-15］。因此，一個含PI的治療方案要求直接減少使用CoA和FK506的劑量。此外，停止PI時需要立即恢復治療前的免疫抑制劑用量。

建 議

（6）對于肝移植后HCV感染復發的患者，一旦慢性肝炎的診斷確立或有組織學的證據就應開始抗病毒治療（推薦B2）。

（7）肝移植術后1年若出現嚴重肝纖維化或門脈高壓癥，預示著疾病的快速進展和移植物失功，是緊急進行抗病毒治療的指征（推薦B2）。

（8）感染HCV基因1型患者，可以使用PI為基礎的三聯療法，但必須頻繁地監測及調整FK506和CoA的劑量（推薦B1）。

（9）移植排斥反應較少見，但可能發生在IFN-α治療過程中（推薦C2）。當抗病毒治療過程中肝功能明顯惡化時，應進行肝活檢（推薦C2）。