乙型肝炎肝移植患者長期抗乙型肝炎病毒治療的管理概述

宋紅麗（天津市第一中心醫院器官移植中心，天津 300192）

1 我國終末期肝病死亡人數居全球首位

我國每年死于終末期肝病患者超過50萬人，超過全球終末期肝病死亡人數的一半。而我國慢性肝病大約80%與乙型肝炎（乙肝）病毒（HBV）感染有關。器官移植是20世紀醫學領域最偉大的成就之一，肝移植作為大器官移植的代表，是治療終末期肝病的唯一有效治療手段。

2 乙肝是全球范圍內危害健康的嚴重問題

① 全世界有3.5億慢性HBV感染者，其中75%來自亞太地區；② 近25%的患者死于乙肝或相關并發癥；③ 全球每年約100萬人死于HBV感染的相關疾病,占全球疾病死因第9位。

HBV感染最終可能進展為嚴重肝臟疾病。

3 HBV感染的流行病學

2006年我國乙肝流行病學調查表明：自1992年起將全國新生兒接種乙肝疫苗納入計劃免疫后，乙肝表面抗原 （HBsAg）陽性率已由1992年的9.75%降至2006年的7.18%（1～59歲人群HBsAg攜帶率）；現有慢性HBV感染者約9 300萬人，其中慢性乙肝患者約2 000萬例。

4 HBV生物學特性及難治機制

4.1 HBV形態與結構：① 小球形顆粒，直徑22 nm；② 管形顆粒，直徑22 nm，長度在50～700 nm之間；③ 大球形顆粒，即Dane顆粒，直徑42 nm。

4.2 HBV的抗原組成

4.2.1 HBsAg：HBsAg以3種不同形式（前S1、前S2和主蛋白）存在于患者血清中；HBsAg亞型的分布有明顯的地區差異,并與種族有關；血清HBsAg是感染HBV的重要標志；HBsAg刺激機體產生的乙肝表面抗體（抗-HBs）是中和抗體,對機體有保護作用。

4.2.2 乙肝核心抗原（HBcAg）存在于Dane顆粒中，不易在血液中檢出，可在感染的肝細胞表面存在，其刺激機體產生乙肝核心抗體（抗-HBc、IgG、IgM）；血清中檢出抗-HBc IgM表明病毒在肝細胞中復制。

4.2.3 乙肝e抗原（HBeAg）存在于Dane顆粒中，游離存在于血液中，是病毒復制及強傳染性的指標。產生乙肝e抗體（抗-HBe）是預后良好的征象；突變株不產生HBeAg。

4.3 HBV形態與結構：完整的HBV顆粒亦稱Dane顆粒，直徑為42 nm，具有雙層核殼結構。核心顆粒直徑為28 nm，顆粒內部為DNA和DNA多聚酶。顆粒表面（內衣殼）含有HBcAg和HBeAg，外殼（包膜）厚7 nm，脂質雙層中含有HBsAg、PHSAr和 PreSAg。

4.4 HBV cccDNA特點：① 細胞核有穩定的HBV cccDNA儲存；② 半衰期長,不易降解；③ 細胞核內抗病毒藥不易達到有效濃度；④ 目前尚無藥物可將其消除；⑤ 是HBV在體內持續復制及抗病毒藥治療后復發的根本原因；⑥ HBV的高復制、高突變率、逆轉錄酶缺乏矯正功能。

5 抗HBV治療的難點

① cccDNA頑固定居核內,半哀期長（一般為35～50天）,肝細胞半壽期長,隨細胞分裂進入子代,藥物無效（cccDNA構象變化后與核蛋白結合，其半衰期很長）；② 易整合入細胞DNA；③ 易變異產生準種；④ 易引起免疫耐受和部分耐受。

5.1 cccDNA持續存在使HBV感染無法完全根除：研究顯示目前的抗病毒治療均無法阻止cccDNA在被感染肝細胞中的合成，因此cccDNA的持續存在使HBV感染無法完全根除。檢測不到血清HBV DNA的絕大多數患者仍能檢測到cccDNA。不管HBeAg陽性或陰性的患者，藥物治療后血清中HBV DNA檢測到的比例較低，但肝組織cccDNA可測率非常高。

5.2 達到HBsAg清除的大多數患者cccDNA仍持續存在：從疾病進展和肝臟組織學角度來看慢性乙型肝炎（CHB）需要長期管理。HBV持續感染導致慢性乙肝肝纖維化發生；肝纖維化進展是個長期過程，且最終可能進展為嚴重肝臟疾病；抗病毒治療可改善慢性乙肝肝纖維化，但同樣是個長期過程。

5.3 總體策略：慢性HBV感染者需要長期管理：從病毒學角度看，cccDNA的持續存在使HBV感染無法完全根除；從組織學角度看，肝纖維化進展是個長期過程，抗病毒治療可改善慢性乙肝肝纖維化，但同樣是個長期過程；從治療目標角度看，對疾病理解的加深使最終治療目標改變，如長期抑制HBV、防止疾病進展等，達到最終目標需要長期治療。

5.4 HBV：① 在抗病毒治療發展前，肝臟移植術后乙肝復發是非常普遍的；② 免疫抑制狀態下，病毒復制增加；③ 在HBV基因組有一個糖皮質激素反應元件，這可能是激素導致病毒復制加速的原因，肝移植術后乙肝再感染；④ HBV再感染時，血清中可檢測出HBsAg，多數患者可檢測到高水平的HBV DNA ，血HBeAg陽性；⑤ 某些患者血HBV DNA陽性，但 HBsAg陰性；⑥ 生化檢查和肝活檢可顯示疾病的發展程度；⑦ 未經治療后將發展為肝硬化。

6 肝移植術后乙肝復發

6.1 乙肝復發的機制：① 肝移植后受體循環中的乙肝病毒顆粒和（或）肝外組織的乙肝病毒入侵植入的新肝；② 移植術后免疫抑制劑（糖皮質激素）的使用；③ 接受核苷類似物或乙肝免疫球蛋白（HBIG）的患者出現HBV再感染的原因：肝外組織HBV過度復制、保護滴度不夠、 病毒變異突變。

6.2 乙肝復發的表現：① 多數乙肝復發發生在移植術后3年內，以后很少再發生；② 典型特點是血HBsAg轉陽，HBV復制水平升高，移植肝活檢發現病毒顆粒；③ 患者表現為急性小葉型肝炎，部分病例出現肝功能衰竭；④ 病理表現為纖維淤膽性肝炎（FCH）： 淤膽，局限性壞死，迅速纖維化，免疫組化肝內HBsAg陽性、HBcAg陽性。

6.3 乙肝復發的治療現狀：① 治療較困難，要根據復發前是否有預防，如單用拉米夫定、聯合應用、或無預防，使用拉米夫定預防患者要考慮病毒變異，若確診有病毒變異或拉米夫定耐藥應及時調整用藥；② 干擾素效果差，有發生排斥反應的可能；③ 患者出現移植肝功能衰竭，應考慮行再次肝臟移植，移植術后仍需抗病毒治療。

6.4 乙肝復發的預防方案：① HBIG單獨預防：美國和歐洲的預防方案為：無肝期10 000 U/L，術后6天每天10 000 U/L。以后根據抗體滴度水平調整，高于100 U/L。缺點是長期大劑量應用HBIG費用昂貴、高危險組（術前HBV DNA高復制）乙肝復發率相對高、已發現有病毒突變。② 單用拉米夫定治療：術前及術后單用拉米夫定100 mg，每日1次，1年內的效果良好，長期治療，乙肝復發、病毒耐藥明顯增加。③ 核苷類似物（拉米夫定等）+ HBIG聯合用藥為目前最常用的預防方案。術前使用拉米夫定，術后聯用，1～2年的乙肝復發率小于10%，且DNA轉陰。④ 疫苗及生物治療目前也正在研究與臨床觀察中。

6.5 預防方案：① 可將移植等待患者根據病毒復制程度分為兩類，復制不活躍組不需要術前抗病毒治療，復制活躍組術前給予核苷類似物藥物至少4周，危重患者及時行肝移植。出現耐藥患者聯合阿德福韋或單用替諾福韋。② 對于高復發危險患者，術后需聯合治療。抗病毒治療為拉米夫定聯合阿德福韋酯+HBIG或用特諾福韋+ HBIG或用恩替卡韋+ HBIG。③ HBIG的停藥目前有爭議。停用HBIG后可能發生HBV再感染。

7 總 結

① 由于移植術后HBV復發的患者病情兇險，預后不佳，甚至會威脅患者生命，故肝移植術后防治HBV復發是一項長期管理的策略。② 未來會有更有效的新方法和新藥物應用到臨床，使患者受益。