肝移植與輸血管理

杜洪印，喻文立，王永旺（天津市第一中心醫院麻醉科，天津，300192）

肝移植手術通常伴有凝血功能異常和出血的風險，并且這些風險受多種因素的影響，包括受體和供體的狀態、手術操作以及術中麻醉管理等。為糾正凝血異常和補充血容量，在圍術期通常需要輸注異體血制品，但輸注血制品的同時又可增加患者術后病死率。雖然已有移植中心報道無輸血的肝移植比例高達79.6%，但是，不同移植中心的出血風險依舊差別較大。因為出血風險取決于受體臨床癥狀嚴重程度、外科技術、手術時間、無肝期時間及供體功能起作用時間等。肝臟功能不良導致正常凝血穩態平衡變化復雜，凝血功能與抗凝血功能失衡引起凝血障礙。因此，麻醉醫生很好地管理并控制全身凝血功能失衡是肝移植手術成功的關鍵。

患者血液管理（PBM）是指根據循證醫學及外科需要維持血紅蛋白濃度、適當凝血水平及最小的失血量，以改善患者預后。世界衛生組織也采用這一概念提高輸血的安全性。

PBM中首先要及時診斷和糾正貧血。貧血在慢性肝臟疾病中很常見，發病原因很多，包括葉酸缺乏、脾功能亢進、溶血和腎功能不全等；其次是要減少失血，包括麻醉方面的血液儲存策略、使用藥物治療、血制品的選擇以及外科技術等；最后是提高患者對貧血的耐受能力。一般患者血紅蛋白低于70 g/L時需要輸血，對于貧血耐受差的患者可提高到80～90 g/L。提高心輸出量、通氣以及氧合有助于提高患者對低血紅蛋白的耐受能力。

研究表明，肝移植不良轉歸的主要因素包括輸注紅細胞、血漿和血小板，增加患者圍術期發病率和病死率。尤其是對于術中大量輸血者（輸注紅細胞大于6 U）來說，術后6個月和5年生存率明顯降低。但對于危重患者及手術復雜的患者來說，輸血對改善其預后具有十分重要的意義。

輸血是肝移植不良轉歸的獨立危險因素。輸血可以引起輸血反應（ABO血型不相容）、輸血相關肺損傷、嚴重過敏反應。亞急性綜合征包括液體過負荷、低體溫、低血鈣、高血鉀、酸堿失衡及進一步增加輸血量。大量血液制品的應用也是感染率增加、胃腸及腹腔臟器并發癥的主要原因。甚至，一些免疫功能紊亂就發生在肝移植手術期間，例如過路淋巴細胞綜合征（PLS）或受體異體免疫供體紅細胞，可能導致致命的溶血反應。而輸血相關的免疫反應也可以引起溶血反應［1］。免疫血液事件的發生率大約為8%，這些事件常見于ABO血型不相容的患者中。PLS最容易發生在實體器官移植患者中。研究報道顯示，肝移植患者可產生同種抗體，免疫結合紅細胞抗原，9%的同種免疫患者明顯影響其生存率。

肝移植術后感染和肝動脈血栓形成的發生率與紅細胞輸注有關。每輸注1 U紅細胞可使肝移植術后患者的感染率增加7%。滲血導致的輸血增加可使患者再次出血，血腫增大及吻合口瘺的風險增加。單變量分析發現，所有血制品，包括紅細胞（RBC）、新鮮冰凍血漿（FFP）和血小板都與術后移植物1年和5年存活率呈負相關。雖然肝移植患者輸血相關急性肺損傷發生率較低，但輸注FFP和血小板導致的移植術后輸血相關急性肺損傷發生率較RBC高。

肝移植術中發生肺栓塞及心內血栓的情況很少見，但都是致命的。綜述報道顯示，這種事件的發生率為1%，病死率高達68%。肺栓塞及心內血栓的發生原因目前尚不清楚，可能與靜脈轉流或抗纖溶有關。一項研究表明，心內血栓的發生率是1.9%，多數發生在新肝期再灌注后。門靜脈高壓和術中血液透析是獨立危險因素。推薦術中常規使用食管超聲監測來排除心內血栓的發生。術后低分子肝素預防血栓并發癥，并不作為常規使用。但是，越來越多的研究證據支持低分子肝素的預防使用和延長術后凝血監測。

1 輸血危險因素

許多術前輸血危險因素可作為肝移植術中輸血的預測指標，但是完善的預測輸血需要的模型很難建立。大量輸血的McKlusky風險指數包括：年齡＞40歲，血紅蛋白（Hb）＜100 g/L，血漿國際標準化比率（INR）＞2.0，血小板（PLT）＜70×109/L，肌酐＞ 120 μmol/L（肌酐＞ 100 μmol/L 女），清蛋白＜24 g/L以及二次肝移植手術［2］。

患者肝臟疾病的嚴重程度通常會增加輸血風險。但也有研究發現，終末期肝病模型（MELD）評分為（22±10）分的患者與評分更高的患者輸血風險概率無顯著性差異。盡管如此，MELD評分高于25分預示嚴重肝臟疾病，臨床上要警惕輸血風險的增加。

貧血、血小板減少以及纖維蛋白降解產物增多均可增加輸血風險，而纖維蛋白原含量低可導致出血風險。實驗室凝血檢測尚不能成功地減少肝移植手術失血量。這可能是因為不同移植中心對于輸血指南與輸血指標激發點掌握得比較寬泛，很難達成一致性肝移植輸血指南。首先，精確檢測血凝塊形成功能，常常比較費時，不能直接快速改善術中凝血狀態。第二，凝血酶原時間（PT）和活化部分凝血酶原時間（APTT）不能完全代表受體自身生理性調節凝血酶的產生，因為它們不能反應生理抗凝物質（如蛋白C）的變化。增加血栓調節素檢測，最近一項研究表明，肝硬化患者凝血酶功能是正常的。傳統的凝血檢測本身可能在預測肝移植術中凝血方面很差，而術中出血可能是由其他原因所致。Massicotte等［3］研究證實，避免預防性血漿輸注，可以減少紅細胞用量，得出凝血功能不良與出血無直接聯系的結論。這項多變量分析研究更進一步證實，無論INR還是MELD評分（其中包括INR）都不是輸血預測指標。血栓彈力試驗表明，最大振幅（MA）/最大血栓強度（MCF）可反映血小板與纖維蛋白原相互作用導致的血栓強度。MA和纖維蛋白原含量基礎值較低可增加纖維蛋白降解風險。

2 術中輸血危險因素

術中影響手術難度的因素，如腹部手術史、炎癥黏連以及門靜脈血栓等，均可增加輸血風險。此外，外科團隊經驗對術中失血有直接影響，因此，也可看作輸血的影響因素。

高動力性循環、門靜脈高壓以及門脈高壓導致的側支循環可增加術中的出血風險。肝硬化和門脈高壓的患者通常伴有血容量超負荷，而超負荷的血容量還可降低患者的心排出量。

晶體液和膠體液的替代治療以及移植肝中的保存液導致的血液稀釋，可進一步減低血漿中凝血因子的濃度。因此，限制替代治療的液體量既可以減少凝血因子的稀釋，也可以減少門脈血壓的升高。

酸中毒、低體溫、低鈣血癥和檸檬酸中毒均可導致術中凝血功能障礙。冷缺血時間可導致移植物短期功能障礙。移植物功能障礙可延長凝血因子的產生時間和修復時間，進而延長出血時間。邊緣供體，如心臟死亡器官捐獻（DCD）供肝會增加再灌注后的纖維蛋白溶解風險。

美國卒中協會（ASA）指南指出，肝移植手術開始給予血漿10～15 ml/kg，反而導致失血量增多及中心靜脈壓力與門靜脈壓增加。Massicotte等［3］研究發現，靜脈充血導致肝移植圍術期失血量增加。傳統凝血檢測不能很好地評估纖溶亢進，肝移植術前出血主要是由纖溶亢進導致的。在切肝期及無肝期，組織纖溶酶激活導致纖溶亢進加速，最終導致新肝期進一步惡化。這就是許多移植中心常規使用抗纖溶藥物的主要原因。同時采用血栓彈力圖（TEG）來檢測患者凝血狀況。

3 減少出血和輸血的措施

紅細胞和血小板輸注是預測肝移植術后不良轉歸的獨立危險因素［4］。保溫能夠減少輸血，因為低溫可降低血小板功能和凝血酶活性。患者淺低溫（＜35.5℃）可使失血量增加16%，也可使輸血風險增加22%。

液體控制、血管加壓藥物及輸血計劃可能與肝移植術低輸血率有關。因為容量負荷只會輕度增加心輸出量，然而門靜脈充血及出血也會增加。研究報道顯示，肝移植圍術期低輸血率（＜80%）與以上因素有關。但是，過度的容量限制可能增加腎功能不全的發生率，對于腎功能不全的患者應慎用。需要輸注膠體液時，推薦使用第三代淀粉溶液，因其對凝血影響較少。對于終末期肝病患者來說，適度的血液稀釋后會出現凝血塊形成延遲及凝血塊硬度減低。肝移植患者凝血酶的生成通常是正常的或增加的，因此，可以限制凝血因子輸注。如果沒有大出血的危險，凝血因子輸注可能由于門靜脈充血反而增加出血。

術中血液回收裝置備用可以減少輸血。英國指南指出：如果有明確的大出血危險，可以考慮用在肝細胞腫瘤手術中進行血液回收。異體血輸注的并發癥帶來的危害可能大于惡性細胞回輸帶來的危害。白細胞濾除裝置可以減少回輸血液的危害，但是會減慢輸血速度。

床旁檢測（POCT），例如TEG和旋轉血栓彈力測試（ROTEM）可進行快速診斷并指導臨床治療。歐洲麻醉協會（ESA）大量出血管理指南指出，圍術期使用TEG/ROTEM進行凝血監測以糾正肝移植術中凝血功能障礙。TEG和ROTEM可反映血液黏滯性，也可通過血栓形成、血凝塊收縮和纖維蛋白溶解全面反映機體的止血功能。

依據TEG和ROTEM的輸血和凝血管理可降低輸血量和治療術中出血的花費，區分微血管和外科因素導致的出血，使凝血治療更有針對性。TEG和ROTEM還可監測纖維蛋白溶解，指導抗纖溶治療。

4 藥物治療

術前很難根據受體身體狀況預測纖溶亢進，因為纖溶亢進可能只出現在再灌注后期，并且受供肝質量的影響較大。

抑肽酶曾被認為能減少出血和輸血，但出于安全考慮現已很少使用。與抑肽酶相比，賴氨酸類似物，如氨甲環酸風險較低。氨甲環酸可競爭性抑制纖溶酶原激活為纖溶酶，進而抑制纖溶酶降解纖維蛋白。目前E-氨基己酸也經常使用。通常先給予氨甲環酸1～2 g每次，然后根據TEG和ROTEM增加用量。

4.1 濃縮纖維蛋白原：移植開始時基礎MA＜35 mm以及纖維蛋白降解產物＞48 mg/L均會導致患者處于髙纖溶狀態。一旦出現血液稀釋和大量出血時纖維蛋白原最先降至危險臨界值。

對于大出血并伴隨纖維蛋白原含量或功能減低者可使用濃縮纖維蛋白原。纖維蛋白原＞2 g/L時血凝塊才能正常形成。纖維蛋白原濃度＜1.5～2 g/L可增加出血風險，此時若TEG或ROTEM提示纖維蛋白原功能低下可考慮使用濃縮纖維蛋白原。

濃縮纖維蛋白原可提供明確的纖維蛋白原含量，并且減少病原體傳播和免疫介導的并發癥。冷沉淀只在缺乏纖維蛋白原時才用于治療出血和低纖維蛋白原血癥。

4.2 重組Ⅶa因子：重組Ⅶa因子（rFⅦa）通過直接激活Ⅹ因子促進凝血酶原激活為凝血酶以形成血凝塊。rFⅦa可在血管損傷處與激活的血小板連接，促進局部血栓的形成。但是Meta分析和系統回顧顯示rFⅦa并不利于減少輸血量，反而會增加動脈血栓形成的風險。ESA指南不推薦預防性使用rFⅦa，僅推薦在難治性出血時使用。

4.3 濃縮凝血酶原復合物：濃縮凝血酶原復合物是從血漿中去除抗凝酶和Ⅺ后提純而得，其濃度是正常凝血因子濃度的25倍，因此，小劑量即可糾正凝血。濃縮凝血酶原復合物大多含有維生素K依賴的凝血因子，如Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、凝血抑制劑C蛋白和S蛋白。現有研究證據表明，即使用于高危患者的濃縮凝血酶原復合物也很安全并且血栓形成風險小。

4.4 血小板：術中輸注血小板是影響肝移植術后生存率的獨立危險因素，并且危險性高于紅細胞輸注，特別是輸血相關性肺損傷。血小板中含有細胞因子、血管活性因子以及炎癥因子，這些因子可在再灌注后被激活釋放。動物實驗研究表明，血小板可參與移植肝再灌注損傷引起的內皮細胞凋亡過程。在肝臟疾病中，即使血小板減少，凝血酶也可正常產生。因此，輸注血小板時需謹慎，避免血液高凝和血栓形成。

5 非藥物治療措施

非藥物治療措施包括：急性等容血液稀釋以及在麻醉和手術中使用自體血回輸以減少肝移植術中異體血的使用量。無肝前期使用限制性液體替代療法可降低術野靜脈血，從而減少門脈側支循環的血容量。這與傳統使用超負荷液體維持動脈血壓和腎臟灌注的觀點不同。