肝缺血/再灌注所致遠隔臟器損傷機制及麻醉藥物的保護作用

王菲，徐如彬，賈莉莉，翁亦齊，喻文立（.天津醫科大學一中心臨床學院，天津 3009；.天津市第一中心醫院麻醉科，天津 3009）

近年來，隨著肝移植術的飛速發展，人們逐步意識到移植術中肝缺血/再灌注損傷過程嚴重影響移植患者的生存預后。研究表明，缺血/再灌注過程不僅損傷肝細胞本身，還可以產生廣泛的影響，包括對肺、腎、腦、心肌等遠隔臟器的損傷［1］。與此同時，某個遠隔臟器的病理生理改變又有可能引起多器官功能障礙綜合征，導致機體的惡性循環。因此，明確肝缺血/再灌注后導致遠隔臟器損傷的發生機制，并對其實施有效的保護措施對改善患者預后具有重要意義。

1 缺血/再灌注及其并發癥

在多數情況下，血流的恢復可使患者病情得到控制，使缺血器官的功能和結構得以恢復，但是有時也可加重病情。部分患者或動物在缺血后實施再灌注，不僅未使組織器官功能恢復，反而使代謝紊亂、功能障礙及結構破壞進一步加重，這種現象或病理過程被稱為缺血/再灌注損傷。1960年Kaltenbach等［2］首次提出心肌缺血/再灌注損傷的概念。再灌注損傷是否出現及其嚴重程度取決于缺血時間的長短、側支循環的形成情況、對氧需求程度以及電解質濃度。

移植手術中將不可避免阻斷血流，從而發生缺血/再灌注損傷。肝細胞本身發生損傷的同時，也會使遠隔臟器受到缺血/再灌注這一病理生理過程的損傷。肝移植術后急性腎損傷、肺損傷、腦損傷、心肌損傷的發生率分別為17%～95%［3］、2%～44%［4］、10%～47%［5］、9%～25%［6］。

2 遠隔臟器發生損傷的機制

2.1 全身炎癥反應：缺血發生后，單核細胞和白細胞趨向缺血區域并浸潤，活化的炎癥細胞能夠分泌腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素- 6（IL-6）等促炎細胞因子，從而促進炎癥的反應，誘導細胞凋亡，加重缺血/再灌注損傷［7-8］。此外，在肝缺血/再灌注的最初階段，Kupffer細胞即被激活，并開始釋放包括TNF-α在內的促炎因子。TNF-α不僅可以促進中性粒細胞的激活、聚集與浸潤，還會誘導細胞凋亡，導致血管內皮細胞功能減退，增加血管通透性，加重微循環障礙，微循環障礙又可誘導炎癥介質的釋放，構成炎性損傷的級聯放大效應，最終導致遠隔臟器的損傷。IL-6 和 IL-8［9］、IL-1β 和 IL-18［10］、高遷移率族蛋白1（HMGB1）［11］以及P物質均可介導肺損傷。TNF-α、IL-6及IL-1β等炎性細胞因子可引起腦損傷［12］。Park等［13］研究發現，IL-17A 在加劇全身炎癥反應以及腎損傷方面具有十分重要的作用。

2.2 氧化應激反應：氧化應激反應在肝缺血/再灌注導致的遠隔臟器損傷過程中同樣具有十分重要的作用?；钚匝醪粌H可以通過激活化學介質引起炎癥反應和組織損傷，還可以直接損傷細胞成分［14］。氧化應激是再灌注1～4小時發生組織損傷的主要介質。在介導氧化損傷的氧自由基中，羥自由基（·OH）和過氧亞硝酸鹽陰離子（ONOO-）的毒性最強，可使核酸裂解、脂質氧化及蛋白質活動停止，是導致缺血/再灌注損傷的重要介質。在缺血再灌注階段中，血管內皮細胞誘導型一氧化氮合酶（iNOS）的合成增加，導致一氧化氮（NO）水平升高。NO可通過減少氧化劑、前炎癥介質、黏附分子的產生從而抑制炎癥細胞的浸潤，通過調節微血管功能來預防缺血/再灌注所致的器官損傷，但是NO的過度生成卻可造成器官的損害［15］，NO可與超氧化物陰離子（O2-）結合生成ONOO-，最終造成細胞壞死?？寡趸瘎┛赏ㄟ^谷胱甘肽系統和調控丙二醛（MDA）的水平來降低氧化應激反應所致的損傷［16］。雖然多數研究表明氧自由基在持續缺血/再灌注期間對組織有損傷作用，但也有研究結果表明適度的氧自由基可在肝缺血預處理過程中起到器官保護作用［17］。

2.3 內毒素移位：阻斷肝門血流導致門脈系統所屬靜脈回流受阻，腸道血液回流不暢，腸道內毒素增加致再灌注時大量腸源性內毒素和細菌入血，不僅可直接引起細胞凋亡，而且還可在血中形成脂多糖結合蛋白復合物，刺激細胞大量釋放TNF-α、IL-6及IL-1β 等炎性細胞因子，放大炎癥反應信號，導致遠隔臟器的損傷。腸黏膜細胞中含有大量磷脂酶A2（PLA2），是TNF-α、IL-1等炎癥因子致炎作用的共同通路。PLA2激活是腸缺血/再灌注后腸道局部損傷和腸外器官損傷的始動因子，由于PLA2對肺泡上皮細胞、肺毛細血管內皮細胞以及肺表面活性物均有直接損傷作用，因此腸外器官損傷以肺損傷更為明顯［18］。

除上述機制外，線粒體的功能障礙、鈣超載、自噬及線粒體自噬等因素也共同參與了肝缺血/再灌注所致遠隔臟器的損傷，其共同作用的機制錯綜復雜，尚需進一步研究證實。

3 麻醉藥物在器官保護中的作用

肝移植術后的器官保護備受重視，該領域的研究熱點主要集中于藥物的保護機制及臨床應用。越來越多的研究證實，麻醉藥物的合理選擇及使用對缺血/再灌注損傷具有一定的防治作用，而異丙酚及右美托咪啶在器官保護方面的研究均較為成熟，且臨床應用效果顯著。

異丙酚是一種臨床常用的靜脈麻醉藥物，主要用于麻醉的誘導和維持。異丙酚具有潛在的抗炎、抗凋亡及抗氧化特性，因此，其可減弱缺血/再灌注所致的遠隔臟器損傷［19-20］。Chan等［21］研究發現，全身麻醉藥丙泊酚可通過減少活性氧的產生來減輕再灌注過程對肺的損傷。異丙酚可通過上調Nrf2信號通路，促進血紅素氧合酶-1的表達以減弱機體的氧化應激反應，從而起到肝移植術后對腎臟的保護作用［22］。在小鼠膿毒癥模型中，給予異丙酚預處理可減少TNF-α和細胞間黏附因子1的表達，減輕腎皮質炎癥細胞的浸潤以及細胞的凋亡壞死［23-24］。

右美托咪啶是一種高選擇性的α2腎上腺素能受體激動劑，其作用于藍斑核發揮鎮靜催眠效應，作用于脊髓部位可產生鎮痛作用，通過中樞和外周神經系統共同發揮拮抗交感活性效應。其可通過激活PI3/AKT信號通路上調抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xl的表達，并且抑制炎癥相關因子HMGB-1和Toll樣受體4的表達［25］。吳文峰等［26］研究表明，右美托咪啶可通過抑制炎性因子TNF-α減少氧自由基的生成，抑制中性粒細胞聚集從而保護肝臟缺血/再灌注損傷后的腎功能損傷。右美托咪啶可抑制離子內流和谷氨酸的釋放［27］，從而起到腦保護作用。Si等［28］探究了右美托咪啶與JAK/STAT信號通路之間的聯系，給予右美托咪啶組以及JAK抑制劑AG490組均可降低JAK的磷酸化水平，提示右美托咪啶可通過抑制JAK/STAT信號通路來發揮器官保護作用。與此同時，右美托咪啶可降低循環中及腦細胞外的兒茶酚胺濃度，并調節凋亡蛋白和抗凋亡蛋白之間的平衡，這均可能是其發揮器官保護作用的機制。

4 結 論

肝移植是治療終末期肝病唯一有效的方法，但是手術過程中肝缺血/再灌注階段對機體的影響甚大，是造成遠隔臟器損傷的主要原因，嚴重影響移植患者的生存預后［29］。缺血/再灌注階段，ATP合成障礙、鈣超載、線粒體損傷、內毒素移位、炎癥反應的過度激活以及活性氧的大量產生互成因果，形成惡性循環，從多個方面對遠隔臟器造成損傷。近年來，針對肝缺血/再灌注所致遠隔臟器損傷的防治進行了大量研究，麻醉藥物的器官保護作用成為了熱點，明確其作用的機制并將其合理應用于臨床已成為移植術中防治遠隔臟器損傷的新途徑，但是尚需要進一步探索研究，最終在臨床上取得成果以提高移植患者的生存預后。