普伐他汀相關肌病不良反應的研究進展

劉海霞，李全斌

普伐他汀相關肌病不良反應的研究進展

劉海霞，李全斌

目的 對普伐他汀導致相關肌病不良反應的最新研究進展進行簡要綜述，探討普伐他汀在臨床上的合理應用及肌病不良反應的防治措施。方法 檢索EMbase、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫中相關文獻，結合臨床，進行綜合分析。結果 普伐他汀可致相關性肌病、疲倦和勞力性疲勞等不良反應。結論 制定普伐他汀的合理用藥方案，最大限度地發揮其降脂療效，減少肌病等不良反應的發生。

普伐他汀；肌病；不良反應

0 引言

普伐他汀是臨床上常用的他汀類口服降脂藥，主要用于飲食限制仍不能控制的原發性高膽固醇血癥或合并有高三酰甘油血癥患者(11a和11b型)。大量研究奠定了普伐他汀和其他他汀類藥物在心血管疾病一級和二級預防中不可動搖的地位[1]。目前關于長期使用普伐他汀對患者腦卒中、腫瘤發生率、總死亡事件的影響及其安全性仍存在爭議[2]。普伐他汀與其他他汀類藥物一樣，其不良反應主要表現在肌病、肝臟安全性、腎臟損害、癌癥風險、新發糖尿病風險等5個主要問題上[3]，尤其是長期大劑量普伐他汀治療對肌肉潛在的不良反應已得到醫患的高度關注和重視。本文主要參閱相關文獻，對普伐他汀相關肌病不良反應的最新研究進展給予綜合分析和歸納。

1 臨床表現

1.1 肌痛 肌痛是他汀類藥物相關肌病的最常見的臨床類型，發生率高達5%～10%。表現為肌酸激酶(Creatine kinase，CK)水平無明顯升高，肌組織疼痛或無力，肌肉癥狀表現為肌肉沉重感、僵硬感或痛性痙攣，且常累及近端肌肉的對稱性疼痛[4]。普伐他汀肌病發生率介于氟伐他汀和辛伐他汀之間，為5.1%～18.2%。研究表明，給予他汀治療后，發生肌肉癥狀的中位時間約為3個月[5]。

1.2 肌炎 肌炎表現為CK水平輕至中度增高伴肌痛表現。劑量增加和聯合用藥是他汀類藥物發生相關性肌病的重要原因。在實際臨床應用中，心血管病高危和極高危患者同時接受多種藥物聯合治療，增加了他汀類藥物發生肌炎的可能性[6]。對使用他汀類藥物出現不良反應的患者的臨床資料進行分析，不良反應中發生肌炎的構成比為24.1%[7]。法國藥監部門對1990-2005年他汀類藥物相關不良反應分析發現，肌腱病變率為2.09%[8]。

1.3 橫紋肌溶解癥 橫紋肌溶解癥是他汀類藥物罕見的嚴重不良反應，機制目前尚不明確，可能與藥物代謝受到抑制，導致血藥濃度升高，抑制輔酶Q10的生物合成有關[9]。在>65歲的住院患者中，發生橫紋肌溶解癥的風險為病情相似的年輕患者的5倍[10-11]。表現為CK水平明顯升高(高于正常值上限10倍)，同時可能伴有血肌酐水平的升高,彌漫性肌肉疼痛、乏力,下背部疼痛,近端肌肉疼痛或流感樣癥狀。

1.4 疲倦和勞力性疲勞 加州大學圣迭戈分校的研究人員對1 016例(男692例，女324例)血清低密度脂蛋白膽固醇水平為115～190 mg/dL、無心血管疾病或糖尿病的高血脂患者進行隨機接受辛伐他汀20 mg、普伐他汀40 mg或安慰劑6個月的治療。研究顯示，他汀類藥物的使用與疲倦和勞力性疲勞等不良反應存在顯著的相關性，女性比男性更常見[12]。

2 致病機制

醫學者從多個角度研究了他汀類藥物引起肌病的致病機制，但至今尚無統一認識。目前多數學者支持的觀點是輔酶Q10的合成受抑制是導致肌病的主要原因。其次，他汀類藥物還可通過啟動鈣超載造成細胞膜的損傷；影響細胞生長和信號轉導過程中間代謝產物的合成；阻滯氯離子通道從而抑制肌細胞膜除極化過程等不同致病機制引起中毒性肌病。Mullen等[13]認為，他汀類藥物致肌病的主要原因不是改變總膽固醇和輔酶Q10的水平，而是影響肌細胞內蛋白的修飾，如蛋白的異戊烯化和N-糖基化。部分學者認為，遺傳因素(如泛素蛋白酶體系中參與肌肉蛋白質轉換的基因變異和atrogin-1基因變異等)與本病的發生也有關。Ghatak等[14]在綜述文獻資料中指出，SLC0181基因、細胞色素P酶系統相關的基因突變是導致肌病的關鍵因素。其次，也有學者認為，他汀類藥物致病機制與自身免疫疾病和多重耐藥性蛋白相關[15]。普伐他汀類藥物導致疲倦和勞力性疲勞等不良反應與體能和實際活動減少顯著相關，這可能進一步導致心血管臨床事件的增加。

3 肌病防治

最新文獻表明，普伐他汀常規劑量(20～80 mg)范圍內使用并無增加肌毒性的明確證據，但建議在使用較大劑量時應加強監測，常規上限劑量長期使用是否會增加肌毒性的證據尚不充分[16]。調脂藥物臨床應用指南指出，在啟用他汀類藥物調脂開始治療前，應進行血清CK基礎值檢測，并在用藥后1個月內復查肌酶譜，此后每3個月復查1次，1年后每半年復查1次。此后每次隨訪時要評估肌肉癥狀，嚴密注意患者有無肌肉觸痛、壓痛或疼痛，肌無力以及排褐色尿等肌癥現象[17]，必要時測定CK。治療過程中應密切注意患者的肌肉癥狀。臨床工作中，無癥狀的輕度CK升高比較常見。如果CK顯著升高至正常上限的5倍以上，應減量或停藥，并尋找病因，給予適當處理。一旦發生或高度懷疑肌炎，應立即停止他汀類藥物治療并進行適當觀察和治療[18]。當肌痛可以忍受，CK水平為正常值的1/10時，注意監測癥狀的發展和CK值，如癥狀未發展則可以繼續服藥[19]。研究顯示，他汀相關肌病治療的最有效措施是及時停藥，輔以輔酶Q10口服，可能有助于緩解肌痛癥狀[20]。

由于人的體能和功能狀態是生活質量的核心，因此，醫生在權衡處方普伐他汀類藥物的利弊時，應當著重考慮普伐他汀對體能和生活質量的影響，并高度重視他汀類與其他藥物相互作用的危險，考慮聯合用藥可增加肌病的危險性程度，尤其對于從普伐他汀治療中獲益較少的人群。他汀類相關性肌病大多見于有易患因素的患者，如老年人、甲狀腺功能減退、合并糖尿病及應用多種降脂藥患者，尤其是體型瘦小、虛弱的老年女性，或使用較大劑量普伐他汀類時，因此，達到ATP Ⅲ治療目標后，不宜再加大劑量。但對于這類患者和其他一些高危患者，他汀治療并非禁忌。

4 討論

國外MEGA[21]研究表明，普伐他汀在日本成年人膽固醇升高一級預防治療中，普伐他汀組總膽固醇水平降低11.5%，低密度脂蛋白—膽固醇水平降低18%。每天服用10～20 mg的普伐他汀與歐美西方人每天20～40 mg所獲得的益處相當，冠心病的危險降低約30%[22]。普伐他汀除廣泛應用于高脂血癥的治療外，還具有延緩動脈粥樣硬化(AS)程度、抗血栓、抗腫瘤、抗炎、抑制腎臟細胞的增殖、治療骨質疏松、保護神經、預防癡呆、免疫抑制等作用。應提倡合理、謹慎地使用普伐他汀，制定普伐他汀的合理用藥方案，最大限度地發揮其降脂療效，減少肌病、疲倦和勞力性疲勞等不良反應的發生。

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Research progress on adverse reactions of pravastatin-associated myopathy

LIU Hai-xia，LI Quan-bin

(Hubei College of Traditional Chinese Medicine,Jingzhou 434020,China)

Objective To briefly review the latest research progress about adverse reactions of pravastatin related myopathy,investigate the reasonable application of pravastatin in the clinical and prevention measures of myopathy adverse reactions.Methods The EMbase,Wanfang database,China biomedical literature database of relevant literatures were retrieved,and the results were comprehensively analyzed combined with clinical.Results Pravastatin can cause related myopathy,tired and exertional fatigue and other adverse reactions.Conclusion Rational use of pravastatin can maximize its lipid-lowering effect,reduce the occurrence of adverse reactions such as myopathy.

Pravastatin；Muscular diseases；Adverse reaction

2014-04-26

湖北中醫藥高等專科學校，荊州 434020

荊州市科學技術局基金項目(荊科技發[2012]16號-94)

10.14053/j.cnki.ppcr.201501026