腎康注射液聯合前列地爾治療糖尿病腎病的臨床效果系統評價

祁佳，唐躍年，張宇鋒，夏清青，江衛龍

(1上海交通大學醫學院附屬新華醫院，上海200092;2南京中醫藥大學附屬江陰市中醫院)

糖尿病腎病是糖尿病嚴重的微血管并發癥，目前治療主要是控制血糖和應用血管緊張素轉換酶抑制劑［1］。亦有研究表明，前列地爾能改善尿蛋白，對糖尿病腎病有一定療效［2］。腎康注射液的主要成分是大黃、黃芪、丹參、紅花，具有降逆泄濁、益氣活血、通腑利濕的作用，能夠抑制腎間質纖維化、減輕腎小球硬化、延緩腎病進展。中西醫結合在糖尿病腎病治療中發揮的作用越來越受到關注［3］。已有研究顯示，常規治療基礎上腎康注射液聯合前列地爾治療糖尿病腎病有一定療效［4，5］，但目前尚無針對腎康注射液聯合前列地爾治療糖尿病腎病的系統評價報道。筆者收集了在常規治療基礎上腎康注射液聯合前列地爾治療糖尿病腎病的隨機對照試驗，并對其療效進行綜合評價。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 檢索數據庫包括中文數據庫和外文數據庫。檢索年限從建庫到2015年1月25日。中文文獻檢索中國知網數據庫(CNKI)、重慶維普中文科技期刊數據庫(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)和萬方數據庫。外文文獻檢索EMBASE、PUBMED、MEDLINE、AMED、CINAHL 和Cochrane圖書館。根據各數據庫的特點采取相應的檢索策略檢索，中文檢索詞包括“腎康注射液”和“前列地爾”和“糖尿病腎病”。英文檢索詞包括“Shenkang injection”和“alprostadil”和“diabetic nephropathy”。此外，手工檢索所有文獻附錄的參考文獻。

1.2 文獻入選和排除標準 入選標準:①采用隨機對照設計方案;②入選患者均為糖尿病腎病;③年齡、性別、種族不限;④治療措施為常規治療基礎上腎康注射液聯合前列地爾;⑤對照組采用常規治療或常規治療基礎上應用其他藥物或常規治療基礎上單用腎康注射液或常規治療基礎上單用前列地爾。排除標準:①采用半隨機分組;②對照措施為相互對照。

1.3 臨床療效評價指標 ①顯效:癥狀減輕或消失，血肌酐清除率(CCr)增加＞30%或血肌酐(sCr)降低＞30%;有效:癥狀減輕或消失，CCr增加20%～30%或sCr降低20%～30%;無效:不符合顯效和有效標準，即治療后癥狀不減輕或加重，CCr、sCr無改善。或②成功:基本痊愈，癥狀消失，尿微量白蛋白及其他各項指標恢復正常;改善:癥狀明顯改善，但各項指標仍未降至正常范圍;失敗:治療后未見效，甚至癥狀進一步加重，各項指標也未見下降。或③顯效:臨床癥狀消失，尿白蛋白排泄率(UAER)＜200 μg/min或下降＞50%，腎功能正常或sCr下降30%以上;有效:臨床癥狀改善，UAER≥200 μg/min，較治療前下降≤50%，腎功能有所好轉，sCr下降≤30%;無效:臨床癥狀無改善，UAER及sCr未達到有效標準。或④顯效:癥狀減輕或消失，sCr下降20%;有效:癥狀減輕或消失，sCr下降10%～20%;無效:sCr及臨床癥狀與體征無改善或加重。臨床療效有效率=(顯效數+有效數)/總體數或(成功數+改善數)/總體數。

1.4 文獻質量評價和資料提取 用統一的質量評價表格，由兩位研究者獨立對每一篇符合納入標準的文獻進行質量評價和資料提取，并交叉核對，如有分歧，通過討論或由第3位研究者協助解決。對試驗報告中資料不明的地方通過致電原文獻作者獲取相關信息。采用Cochrane評價員手冊評價納入文獻的偏倚風險［6］，主要內容包括隨機序列的產生、分配隱藏、盲法、數據的完整性和選擇性報告結果等。11項研究均未進行分配隱藏，均未提及盲法，均無選擇性報告結果，結果數據均完整。本文中1項研究［7］按隨機數字表分組，其余 10項研究［4，5，8～15］未介紹隨機方法。采用 Jadad 質量計分法評價研究方法學質量，總分為1～5分，1～2分為低質量研究，3～5分為高質量研究。1項研究［7］2分，其余 10 項研究［4，5，8～15］均為1 分。得分均小于 3分，為低質量文獻。

1.5 文獻分析方法 應用Cochrane協作網提供的RevMan5.3 軟件進行 Meta 分析［16，17］。計數資料用比值比(OR)，以95%可信區間(CI)表示，連續變量資料采用均數差(MD)，以95%CI表示。若合并研究間存在異質(P＜0.1，I2≥50%)，尋找異質性原因，并采用亞組分析，若未找到異質性原因，則采用隨機效應模型進行Meta分析;若合并研究間無異質性(P ＞0.1，I2＜50%)，則采用固定效應模型。

2 結果

共檢出相關研究121項，均為中文文獻。排除重復檢索，初步篩選出文獻18篇。仔細閱讀二次篩選文獻的全文，排除可能重復發表、腎康注射液與前列地爾對照等，最終11項隨機對照試驗被納入本系統評價［4，5，7，8～15］。納入研究均在國內進行，無臨床多中心協作研究，1項研究［4］采用4組對照，11項研究共納入患者761例。納入研究者均為糖尿病腎病。各研究治療組均為腎康注射液聯合前列地爾，對照組為僅常規治療或其他藥物或腎康注射液或前列地爾。納入研究均明確療程。

2.1 臨床療效 4 項研究［9，11，14，15］報道臨床療效總有效率。共收集病例318例，治療組160例、對照組158 例。異質性檢驗示 Chi2=1.34，P=0.72，I2=0%。提示上述研究具有同質性，故采用固定效應模型;合并效應值 OR=3.00，95%CI 1.57～5.57，Z=3.37，P=0.000 9，菱形完全居于中線的右側，提示治療組和對照組的臨床療效總有效率有統計學差異，利于治療組。

2.2 尿蛋白、血生化指標改善情況 ①5項研究［4，9，12，13，15］報道 24 h 尿蛋白。共收集病例 324 例，治療組153例、對照組171例。異質性檢驗示Chi2=188.81，P ＜0.000 01，I2=97%。提示上述研究具有異質性，故采用隨機效應模型;合并效應值MD=-0.11，95%CI-0.18～-0.04，Z=3.12，P=0.002，治療組24 h尿蛋白低于對照組。②4項研究［4，5，11，14］報道 24 h 尿微白蛋白。共收集病例 300例，治療組142例、對照組158例。異質性檢驗示Chi2=211.10，P ＜0.000 01，I2=98%。提示上述研究具有異質性，故采用隨機效應模型;合并效應值MD=-122.13，95%CI-185.24～-59.01，Z=3.79，P=0.000 1)，提示治療組24 h尿微白蛋白低于對照組。③9 項研究［4，7～10，12～15］報道了 sCr。共收集病例 605例，治療組298例、對照組307例。異質性檢驗示Chi2=242.48，P ＜0.000 01，I2=96%。提示上述研究具有異質性，故采用隨機效應模型;合并效應值MD=-28.07，95%CI-35.91～-20.24，Z=7.02，P ＜0.000 01，治療組 sCr低于對照 組。④7 項研究［4，8～10，13～15］報道了血尿素氮。共收集病例 479 例，治療組235例、對照組244例。異質性檢驗示Chi2=72.25，P ＜0.000 01，I2=89%。提示上述研究具有異質性，故采用隨機效應模型;合并效應值 MD=-2.18，95%CI-2.72～-1.63，Z=7.80，P ＜0.000 01，治療組血尿素氮低于對照組。⑤3項研究［7～9］報道了 CCr。共收集病例 228 例，治療組 114例、對照組114例。異質性檢驗示Chi2=27.29，P＜0.000 01，I2=93%。提示上述研究具有異質性，故采用隨機效應模型;合并效應值MD=1.45，95%CI 0.75～2.15，Z=4.07，P ＜0.000 1，治療組 CCr高于對照組。⑥2項研究［5，10］報道了總膽因醇。共收集病例130例，治療組65例、對照組65例。異質性檢驗示Chi2=0.47，P=0.49，I2=0%。提示上述研究具有同質性，故采用固定效應模型;合并效應值 MD=-0.79，95%CI-1.12～-0.46，Z=4.72，P ＜0.000 01，治療組血總膽固醇低于對照組。⑦2項研究［5，10］報道了甘油三酯。共收集病例130例，治療組65例、對照組65例。異質性檢驗示Chi2=5.51，P=0.02，I2=81%。提示上述研究具有異質性，故采用隨機效應模型;合并效應值MD=-0.51，95%CI-1.33～-0.31，Z=1.22，P=0.22，治療組血甘油三酯與對照組差異無統計學意義。⑧2項研究［7，11］報道了UAER。共收集病例139例，治療組73例、對照組66例。異質性檢驗示 Chi2=8.48，P=0.004，I2=88%。提示上述研究具有異質性，故采用隨機效應模型;合并效應值 MD=-40.09，95%CI-63.20～-16.99，Z=3.40，P=0.000 7，治療組 UAER 低于對照組。

2.3 不良反應 1項研究［5］報道治療組1例注射部位疼痛、潮紅。所有研究無重大不良反應報道。治療組與對照組不良反應差異無統計學意義。

3 討論

糖尿病腎病大部分有典型糖尿病腎小球病變，即使血糖和血壓控制良好，也難以控制其腎功能衰竭惡化，進行有效干預治療，保護腎功能、減少尿蛋白，可控制和延緩其進一步發展。

腎康注射液具有降逆泄濁﹑益氣活血的功效。現代研究表明，腎康注射液具有擴張血管﹑調節血脂﹑降低血液黏稠度和血小板以及紅細胞聚集的作用，從而增加腎血流量、降低腎小球毛細血管壓力、改善腎小球內血液高凝狀態，最終達到降低尿蛋白的作用。

前列地爾可通過增加腎臟血流量，降低動脈阻力和腎小球內壓，同時抑制血栓素A的合成，減少免疫復合物的沉積，防止腎小球內血栓的形成，抑制細胞因子的炎性作用，抑制血小板凝集，改善微循環，從而達到減少尿蛋白的目的。

本研究納入11項原始研究，Meta分析結果顯示，與對照組比較，治療組臨床療效總有效率、CCr高，24 h尿蛋白定量、24 h尿微白蛋白定量、sCr、血尿素氮、血總膽固醇、UAER均低。在安全性方面，無重大不良反應發生，治療組與對照組不良反應差異無統計學意義。提示腎康注射液聯合前列地爾治療糖尿病腎病臨床療效顯著，能有效減少尿蛋白，改善腎功能，臨床安全性較好。

納入研究質量較低是影響本次系統評價結論的一個重要原因:10項研究隨機方法不明確;11項研究均未述及隨機分組方案隱藏;未采用盲法;未介紹研究者及患者依從性情況;隨訪時間不明確;未進行樣本數估算;統計分析未進行可信區間估計。這些研究都可能引起偏倚，偏倚可能性的存在一定程度上會影響研究結論的準確性。本次評價屬于初步結論，尚需要更多高質量、多中心、大樣本、嚴格設計的隨機對照試驗來進一步驗證其療效與安全性，以獲取最佳證據。

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