高危急性髓系白血病的診療進展

田晨，朱磊，王超雨，于泳，張翼鷟(天津醫科大學腫瘤醫院，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，天津300060)

高危急性髓系白血病的診療進展

田晨，朱磊，王超雨，于泳，張翼鷟
(天津醫科大學腫瘤醫院，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，天津300060)

摘要:急性髓系白血病(AML)是一種異質性很強的疾病，其預后與生物學分型密切相關。根據細胞遺傳學及分子生物學檢查將AML分為低危、中危及高危。高危AML的生物學特征是細胞遺傳學異常及分子基因的異常，臨床表現為對誘導化療反應差，生存期短，易復發，并對目前常規化療方案耐藥。異基因造血干細胞移植是目前根治高危AML的最好方法，試驗性治療可采用細胞毒性藥物、免疫調節藥物、靶向藥物及化療増敏藥物。

關鍵詞:高危急性髓系白血病;染色體分型;基因突變;危險分層

急性髓系白血病(AML)是分化受阻于髓系干/祖細胞的一種白血病。隨著大劑量化療和臨床支持治療的改善，AML的長期無病存活率提高至40%～60%［1，2］。但不同生物學亞型AML的預后存在很大差異，其中具有細胞遺傳學改變者，如染色體核型為-5、-7、異常3q、t(6; 9)以及復雜核型的患者預后很差。此外，難治性AML、由骨髓增生異常綜合征(MDS)轉化而來的AML以及治療相關AML(t-AML)的預后也極差，都屬于高危AML。高危AML 在AML中占有相當比例［3］，其生物學特征是細胞遺傳學異常及分子基因的異常，臨床表現為對誘導化療反應差，鞏固治療后生存期短，誘導緩解后多于1年內復發，并對目前常規化療方案(如DA、IA)耐藥。現將高危AML的研究現狀綜述如下。

1　高危AML的診斷

目前對于高危AML的定義，國際上幾大協作組存在一定差異。根據2014年美國血液學年會(ASH)最新報道，高危AML的特征包括臨床特征和生物學特征兩方面。臨床特征:年齡＞60歲，有前驅血液病史，t-AML，初診時白細胞升高(＞50× 109/L)，難治或復發AML，有微小殘留灶(MRD)。生物學特征:包括FAB分型，免疫表型，細胞遺傳學檢查染色體核型，分子檢測基因突變。FAB分型中，M0、M5、M6、M7預后較差;免疫表型中，CD15陽性提示預后良好，CD13、CD14、CD11b、CD34、HLA-DR、CD7、CD56陽性提示預后較差，尤其是CD+7和CD+56者完全緩解(CR)率低，CR期短，多合并中樞神經系統白血病，復發率高，總生存期(OS)短，是預后不良因素。

染色體核型是目前AML分層的最重要因素，根據染色體核型分為低危［t(15; 17)，t(8; 21)，inv(16)/t(16; 16)］、中危［正常核型，+8，t(9; 11)］和高危［-5/-7，11q23，inv3/t(3; 3)，t(6; 9)，t(9; 22)，3種以上復雜核型］。t(15; 17)是AML-M3的特異性染色體異常，是三氧化二砷和全反式維甲酸的治療靶點，在M3中應用這兩種藥物治療可獲得較長的緩解期及無病生存期。t(8; 21)是8號和21號染色體的異位，可見于15%的AML初診患者，與AMLM2有密切關系。inv(16)/t(16; 16)可見于5%～8%的初診AML。但根據染色體核型分析處于同一危險度的患者，其預后仍存在很大差異。

PCR基因檢測與染色體核型分析聯合應用能更好地預測患者預后。Flt3基因突變是最常見的AML基因突變，Flt3基因編碼跨膜酪氨酸蛋白激酶，表達于正常骨髓及造血祖細胞，在干細胞生長分化中起重要作用。Flt3基因有兩種突變形式，即內部串聯重復(ITD)和活化環酪氨酸激酶區域的點突變(TKD)，此基因突變提示不良預后。Flt3-ITD患者通常起病時白細胞水平較高，外周血及骨髓中原始細胞比例高。此外，提示不良預后的基因突變還有MLL-PTD突變、BAALC過表達、ERG過表達、KIT突變、MN1過表達、EVI1過表達、WT1過表達和IDH突變。但并非所有突變都提示不良預后，比如核仁磷酸蛋白1(NPM1)突變及CEBPA突變就提示預后良好。在染色體核型正常的AML患者中，

TET2野生型的DFS和OS優于TET2突變型，提示TET2突變也是AML的不良預后因素［6］。RUNX1突變的AML患者還可伴有IDH、MLL-PTD、Flt3-ITD的突變，且RUNX1突變型患者的無事件相關死亡(EFS)、無復發生存期(RFS)、OS均差于RUNX1野生型患者。RUNX1突變型患者誘導緩解后行異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)的生存期較未行allo-HSCT的患者長［7］。PHF6基因突變是急性淋巴細胞白血病(ALL)的預后因素之一，但是其與AML預后的關系還在研究中。Van等［8］報道，PHF6在髓系白血病細胞也有明顯表達，且在男性AML中的表達率是女性AML的8倍，認為PHF6過表達是AML的不良預后因素，且與性別有關。

因此建議，對AML初診患者一定要進行流式細胞、免疫組化、染色體核型、FISH及基因突變檢測，根據檢測結果對AML進行分層，選擇合理的治療方案。

2　高危AML的治療

2.1傳統化療及異基因造血干細胞移植大劑量強化療雖可使高危AML患者達到暫時緩解，但OS短且預后差。allo-HSCT通過移植物抗白血病效應(GVL)殺傷白血病細胞，提高患者的長期生存率，降低復發率，是目前根治高危AML的最好方法。NCCN指南建議，高危AML行標準誘導化療方案或試驗性治療后，應盡早行allo-HSCT。

對于難治或復發AML，挽救性治療以中大劑量阿糖胞苷(Ara-C)為基礎，劑量0.5～3.0 g/m2，每12 h 1次，4～12次。目前沒有證據表明Ara-C劑量越大治療效果越好。Ara-C還可與其他非交叉耐藥的藥物聯合，多為蒽環類藥物，如米托蒽醌、去甲氧柔紅霉素，還可加用依托泊苷、氟達拉濱等。

2.2臨床試驗性新藥進入試驗性治療的適應證是初診患者有生物學高危因素，繼發AML，難治或復發AML。目前尚在研究中的新藥有細胞毒性藥物(氟法拉濱、CPX-351)、免疫調節藥物(吉妥單抗)、靶向藥物(法尼基轉移酶抑制劑、組蛋白去乙酰化酶抑制劑、Flt3拮抗劑)及化療増敏藥物(CXCR4激動劑)。

氟法拉濱是第二代嘌呤類似物，兼具氟達拉濱和克拉屈濱的細胞毒作用。Faderl等［10］比較大劑量阿糖胞苷單藥或聯合氟法拉濱(在氟法拉濱或安慰劑治療結束3 h后給予Ara-C，1 g/m2，連續5d)治療老年復發難治AML的治療效果，發現兩組中位OS分別為6.6、6.3個月，兩組比較差異無統計學意義;但氟法拉濱組的反應率(46.9%)、CR率(35.3%)、EFS率(37.7%)均較對照組(22.9%，17.8%，16.6%)明顯改善。CPX-351是Ara-C和DNR(5∶1)的脂質體制劑，臨床Ⅰ期實驗發現，CPX-351可增加AML患者的CR率;臨床Ⅱ期實驗發現，CPX-351的最佳劑量為101 U/m2［11］。

吉妥單抗是抗CD33抗體。Castaigne將280例50～70歲初治AML患者分為兩組，對照組采用DA3 +7方案，實驗組在此基礎上，于第1、4、7天加入吉妥單抗3mg/m2。結果顯示，實驗組CR為81%，對照組為75%，兩組比較差異無統計學意義;實驗組EFS、RFS、OS較對照組均明顯增加，說明加入小劑量吉妥單抗可改善AML的預后［12］。

在靶向藥中研究最多的是針對Flt3突變的藥物。Quizartinib是Flt3-ITD的特異性抑制劑，但部分Flt3-ITD突變AML患者對此藥耐藥［13］。索拉菲尼是包括Flt3-ITD在內的多個激酶抑制劑，對Flt3-ITD突變的AML有治療作用。一項針對allo-HSCT治療后復發的Flt3-ITD突變AML患者(10例)的實驗中，比較了索拉菲尼單藥與索拉菲尼聯合化療藥物的療效，發現80%的患者對治療有反應，但無一例達到CR，僅3例達到PR，其中2例進行了2次allo-HSCT，但移植后3個月均復發。OS均＜1年，中位OS為83d。說明allo-HSCT后復發的Flt3-ITD突變AML患者，索拉菲尼無明顯治療作用，僅可在allo-HSCT后應用以預防復發［14］。另一項研究發現，在初治高危AML中將索拉菲尼(400mg，口服，2 次/d，共7d)與阿糖胞苷(1.5 g/m2，靜滴，共4d)，去甲氧柔紅霉素(IDA 12 g/m2，靜滴，共3d)聯用，51例患者中38例達到CR，CR率75%。說明索拉菲尼與化療藥聯用治療Flt3-ITD突變AML患者可獲得較高的CR率［15］。

化療藥増敏劑普樂沙福是CXCR4的激動劑，目前已完成臨床Ⅰ、Ⅱ期實驗。在Ⅰ期實驗確定了其最大劑量可達0.24mg/(kg·d)，而沒有不良反應;Ⅱ期實驗證實，普樂沙福與MAE方案聯用可增加患者對化療藥的反應，CR率可達46%［16］。

3　小結

AML是一種高度異質性疾病，對AML的治療越來越趨于個體化，根據AML患者的免疫組化、染色體核型、基因突變等檢測結果進行危險分層，進而選擇合理的治療方案，有助于提高高危AML的誘導緩解率，進而延長患者的OS。

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收稿日期:( 2015-01-08)

通信作者:張翼鷟

基金項目:國家自然科學基金資助項目(31301161，81270603)。

文章編號:1002-266X(2015)34-0094-03

文獻標志碼:A

中圖分類號:R733.7

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.34.042