腎上腺素受體基因多態(tài)性與青光眼患者眼壓的關(guān)系研究進(jìn)展

高延琳(天津市眼科醫(yī)院，天津300020)

腎上腺素受體基因多態(tài)性與青光眼患者眼壓的關(guān)系研究進(jìn)展

高延琳
(天津市眼科醫(yī)院，天津300020)

摘要:腎上腺素受體( AR)廣泛存在于內(nèi)眼組織，被認(rèn)為與房水的生成及眼壓晝夜節(jié)律的形成有關(guān)。AR存在基因多態(tài)性，與青光眼患者眼壓相關(guān)的AR基因多態(tài)性位點(diǎn)有α2B-AR的Del 301-303( I/D)，α2C-AR的Del 322-325 ( I/D)，β1-AR的S49G( A/G)、R389G( C/G)，β2-AR的R16G( A/G)、Q27E( C/G)，且其亦與臨床多種疾病有關(guān)。

關(guān)鍵詞:腎上腺素受體;基因多態(tài)性;青光眼;眼壓

高眼壓是青光眼最重要的危險(xiǎn)因素，青光眼的治療主要通過(guò)降低眼壓以延緩病程進(jìn)展。交感神經(jīng)系統(tǒng)在房水動(dòng)力學(xué)及眼壓晝夜節(jié)律形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用。家兔行頸上交感神經(jīng)節(jié)切除術(shù)后，夜間眼壓升高的現(xiàn)象消失。腎上腺素受體( AR)存在于接受交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配的各種器官，分為α及β兩種類型，α-AR分為α1-AR和α2-AR，可細(xì)分為α1A、α1B、α1D、α2A、α2B、α2C，β-AR分為β1、β2、β3，共計(jì)9種亞型。AR阻滯劑——噻嗎洛爾僅能降低家兔的夜間眼壓，在切除頸上交感神經(jīng)節(jié)后，夜間降壓的效果也隨之消失［1］。α1-AR可以提高房水外流的阻力，α2-AR通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制限制去甲腎上腺素的過(guò)度釋放及由其引起的眼壓突然升高［2］。腎上腺素對(duì)α及β兩型受體均起作用，而去甲腎上腺素主要對(duì)α型起作用。目前，β-AR阻滯劑和α-AR激動(dòng)劑廣泛應(yīng)用于青光眼的治療中。隨著分子生物學(xué)及藥理學(xué)的發(fā)展，AR基因多態(tài)性被認(rèn)為與青光眼發(fā)病率、臨床表現(xiàn)的多樣性、病程發(fā)展及轉(zhuǎn)歸、藥物治療的反應(yīng)性密切相關(guān)。現(xiàn)就AR基因多態(tài)性與青光眼患者眼壓的關(guān)系綜述如下。

1　眼內(nèi)組織AR的分布情況

α1-AR主要存在于虹膜睫狀體，淚腺組織和視網(wǎng)膜血管壁上。位于瞳孔開(kāi)大肌的α1-AR結(jié)合受體激動(dòng)劑后，可以引起瞳孔散大;位于視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞的α1-AR，通過(guò)結(jié)合血管中的兒茶酚胺，引起血管收縮，從而調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜血管的充盈程度［3］。

α2-AR是具有負(fù)反饋?zhàn)饔玫氖荏w，不同組織內(nèi)的各種亞型分布不同。目前，睫狀體中占主要地位的亞型仍有爭(zhēng)議。免疫組化分析認(rèn)為α2B-AR和α2C-AR主要在睫狀體無(wú)色素細(xì)胞及睫狀肌中表達(dá)［4］，受體放射配基結(jié)合分析認(rèn)為，α2A-AR是睫狀體的主要亞型［5］。另有研究［6］認(rèn)為，α2A-AR存在于人睫狀體無(wú)色素上皮細(xì)胞，α2C-AR存在于睫狀體色素上皮細(xì)胞。

β-AR表達(dá)于人類睫狀體及小梁網(wǎng)，這兩個(gè)結(jié)構(gòu)分別參與房水的生成和流出。睫狀體細(xì)胞膜的勻漿中主要為β2-AR，β1-AR僅占10%左右［7］。人類視神經(jīng)β2-AR 主要存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞及視神經(jīng)

的微靜脈壁上，原發(fā)開(kāi)角型青光眼患者視盤(pán)β2-AR表達(dá)顯著提高［8］。家兔及大鼠的視神經(jīng)挫傷及視神經(jīng)切斷模型中，β2-AR表達(dá)顯著增加［9］。β2-AR在青光眼的病理過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。

2　 AR基因多態(tài)性與青光眼患者眼壓的關(guān)系

根據(jù)NCBI基因庫(kù)，發(fā)生頻率大于10%的基因位點(diǎn)有α1A-AR的R347C，α2A-AR的G-1297C和R365R，α2B-AR的Del 301-303和G391G，α2C-AR的A311A、Del 322-325和A332A，β1-AR的S49G和R389G，β2-AR的T-47C、T-20C、R16G、Q27E、L84L 和R175R，β3-AR的W64R位點(diǎn)。AR基因多態(tài)性與青光眼的發(fā)病率，青光眼的嚴(yán)重程度，抗青光眼藥物的療效有關(guān)。Schwartz等［10］報(bào)道，健康人的β1-AR 的R389G( C/G)基因位點(diǎn)，C/C比G攜帶者有更高的基礎(chǔ)眼壓，鹽酸倍他洛爾滴眼液對(duì)C/C具有更好的療效。在健康墨西哥人群中，β1-AR的R389G ( C/G)基因位點(diǎn)，G基因型具有更高的基礎(chǔ)眼壓值，鹽酸倍他洛爾滴眼液對(duì)C基因型具有更好的降眼壓效果;β2-AR的Q27E( C/G)基因位點(diǎn)，鹽酸倍他洛爾滴眼液對(duì)C基因型具有更好的療效［11］。在AR抑制劑降眼壓效果的相關(guān)研究［12］中發(fā)現(xiàn)，β1-AR、β2-AR的R16G( A/G)及β3-AR基因多態(tài)性與降眼壓效果無(wú)關(guān)，而β2-AR的Q27E( C/G)基因位點(diǎn)中C/C基因型與20%及以上降壓幅度顯著相關(guān)。日本正常眼壓青光眼患者β1-AR的R389G基因位點(diǎn)中的C頻率明顯高于正常人群，原發(fā)開(kāi)角型青光眼患者β2-AR的R16G( A/G)基因位點(diǎn)中的G攜帶者具有更早的確診年齡，對(duì)于廣義的開(kāi)角型青光眼，β2-AR的Q27E( C/G)中的G攜帶者在確診時(shí)具有更高的眼壓值［13］。Gao等［14］分析了AR基因多態(tài)性與日本正常眼壓青光眼患者日間眼壓的關(guān)系。α2B-AR的Del 301-303( I/D)，I/I比D攜帶者具有更高的日間眼壓均值，峰值及谷值;α2C-AR的Del 322-325( I/D)，I/I具有更低的日間眼壓均值及峰值;β1-AR的S49G( A/G)，A/A比G攜帶者具有更高的日間眼壓均值、峰值及谷值。然而，AR基因多態(tài)性與正常眼壓青光眼患者的日內(nèi)眼壓波動(dòng)無(wú)關(guān)。綜上可見(jiàn)，與青光眼眼壓相關(guān)的AR基因多態(tài)性位點(diǎn)有α2B-AR的Del 301-303( I/D)，α2C-AR的Del 322-325( I/D)，β1-AR的S49G( A/G)、R389G( C/G)，β2-AR的R16G( A/G)、Q27E( C/G)。

3　與上述AR基因多態(tài)性有關(guān)的疾病

α2B-AR的Del 301-303( I/D)基因位點(diǎn)編碼AR第三細(xì)胞內(nèi)環(huán)的12個(gè)谷氨酸重復(fù)序列( 297-303)，D基因型缺少3個(gè)谷氨酸表達(dá)，而決定與G蛋白耦聯(lián)進(jìn)而引起信號(hào)傳遞的部位主要存在于第三細(xì)胞內(nèi)環(huán)。雖然激動(dòng)劑與受體結(jié)合并無(wú)改變，但是D基因型會(huì)通過(guò)影響G蛋白耦聯(lián)受體激酶，減弱激動(dòng)劑引起的磷酸化及脫敏作用［15］。D基因型被認(rèn)為是高血壓的危險(xiǎn)因素［16］。2型糖尿病冠心病患者伴無(wú)癥狀心肌缺血組I/I基因頻率明顯高于2型糖尿病伴心絞痛組，I/I基因型與患有冠心病的2型糖尿病患者發(fā)生無(wú)癥狀心肌缺血有關(guān)［17］。α2C-AR的Del 322-325( I/D)基因位點(diǎn)編碼位于第三細(xì)胞內(nèi)環(huán)的G蛋白連接區(qū)域，D基因型表達(dá)缺少4個(gè)連續(xù)氨基酸。D基因型會(huì)降低受體與激動(dòng)劑的結(jié)合，減弱受體與多種細(xì)胞因子的結(jié)合。α2-AR主要位于突觸前膜，D基因型會(huì)引起負(fù)反饋?zhàn)饔玫臏p弱，導(dǎo)致突觸前大量去甲腎上腺素的釋放。正常人D/D基因型比I/D、I/I具有更高的去甲腎上腺素基礎(chǔ)水平［18］。β1-AR的S49G( A/G)位點(diǎn)位于細(xì)胞外的氨基酸末端。G基因型會(huì)有更高的基礎(chǔ)及激動(dòng)劑刺激后的腺苷酸環(huán)化酶活性，更高的激動(dòng)劑親和力，脫敏易感性及激動(dòng)劑引起的受體下調(diào)。G基因型具有更低的靜息收縮壓，舒張壓及心率［19］。β1-AR的R389G( C/G)存在于AR與G蛋白偶聯(lián)的重要區(qū)域，影響受體激動(dòng)劑引起的腺苷酸環(huán)化酶活，C基因型對(duì)受體激動(dòng)劑具有更強(qiáng)的反應(yīng)性。G基因型被認(rèn)為與小兒血管迷走性暈厥發(fā)病密切相關(guān)［20］。高血壓患者中，C/C基因型的靜息心率大于C/G及G/G基因型，而在健康人群中，R389G( C/G)基因型與靜息心率無(wú)關(guān)［21］。β1受體阻滯劑比索洛爾治療原發(fā)性高血壓的相關(guān)研究結(jié)果表明，C基因型被認(rèn)為具有更好的降血壓作用［22］。β2-AR的R16G( A/G)基因位點(diǎn)暴露于異丙腎上腺素24 h后，A基因型減少了26%受體密度，G基因型減少了41%的受體密度。β2-AR 的R16G( A/G)基因位點(diǎn)被認(rèn)為與激動(dòng)劑引起的下調(diào)作用有關(guān)。G基因型被認(rèn)為是河北地區(qū)漢族人原發(fā)性高血壓的易感基因［23］，而在西北地區(qū)漢族人群中，A基因型被認(rèn)為是原發(fā)性高血壓的易感基因［24］。β2-AR的R16G( A/G)基因多態(tài)性與漢族慢性阻塞性肺病易感性相關(guān)［25］。β2-AR激動(dòng)劑治療嬰幼兒毛細(xì)支氣管炎療效的相關(guān)研究表明，R16G ( A/G)基因多態(tài)性與β2-AR激動(dòng)劑的治療效果密切相關(guān)［26］。β2-AR的R16G( A/G)和Q27E( C/G)被證實(shí)在激動(dòng)劑引起的下調(diào)作用中發(fā)揮著相反的作用。Q27E對(duì)抗長(zhǎng)期暴露于激動(dòng)劑后的下調(diào)作用，另一方面，β2-AR的Q27E基因位點(diǎn)G基因型會(huì)抑制受體的退化［27］。Q27E( C/G)基因位點(diǎn)中的G等位基因能夠使健康青年女性抑制高糖低脂膳食誘導(dǎo)

的血脂及載脂蛋白比值降低［28］。

可見(jiàn)，AR基因多態(tài)性與青光眼的發(fā)病率、嚴(yán)重程度、抗青光眼藥物的療效有關(guān)。與青光眼患者眼壓相關(guān)的AR基因多態(tài)性位點(diǎn)有α2B-AR的Del 301-303( I/D)，α2C-AR的Del 322-325( I/D)，β1-AR的S49G( A/G)、R389G ( C/G)，β2-AR的R16G ( A/G)、Q27E( C/G)，且其亦與臨床多種疾病有關(guān)。

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收稿日期:( 2015-05-27)

基金項(xiàng)目:天津市自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目( 13JCYBJC39900)。

文章編號(hào):1002-266X( 2015) 31-0099-03

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

中圖分類號(hào):R775

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.31.040