烏司他丁的藥理作用機制及臨床應用進展

毛剛，吳清安，劉磊( 濟南市第四人民醫院，濟南5003;郯城縣第一人民醫院)

烏司他丁的藥理作用機制及臨床應用進展

毛剛1，吳清安2，劉磊1
( 1濟南市第四人民醫院，濟南250031;2郯城縣第一人民醫院)

摘要:烏司他丁是一種廣譜蛋白酶抑制劑，可穩定溶酶體膜，抑制溶酶體內水解酶活性，具有抗炎、維持血小板正常功能、神經保護等作用。臨床常用于胰腺炎、慢性阻塞性肺疾病、急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征、全身炎癥反應綜合征、膿毒癥、多器官功能障礙綜合征等疾病的治療。

關鍵詞:烏司他丁;藥理作用;臨床應用

烏司他丁( UTI)是一種廣譜蛋白酶抑哮喘制劑，屬于人類內源性抑炎物質，相對分子質量約67 kD，是由143個氨基酸組成的一種酸性糖蛋白，N末端為丙氨酸，C末端為亮氨酸，第10位的絲氨酸和第45位的天冬酰胺上有糖鏈，是一種典型的Kunitz型蛋白酶抑制劑。其具有兩個活性功能區，抑酶譜較廣，還具有穩定溶酶體膜和抑制溶酶體內水解酶的釋放、抑制心肌抑制因子的生成、減少氧自由基產生及抑制多種炎癥介質過度釋放的作用。正常狀態下，人體內含有大量的UTI，UTI對心、肝、肺、腎等重要臟器具有保護作用［1，2］，具有較強的抗

炎、減輕細胞與組織損傷、改善微循環、改善組織灌注等作用。感染、手術、饑餓、休克等應激狀態下，機體內UTI濃度會明顯升高。現對UTI的藥理作用機制及其臨床應用研究進展綜述如下。

1　 UTI的藥理作用機制

1.1穩定溶酶體膜，抑制溶酶體內水解酶活性UTI能降低胰蛋白酶、粒細胞彈性蛋白酶、透明質酸酶、纖溶酶、組織蛋白酶G、彈性蛋白酶等多種蛋白酶及糖、脂類多種水解酶的活性，臨床廣泛應用于重癥急性壞死性胰腺炎、失血性休克等因細胞溶酶體膜破裂、水解酶外溢、功能亢進所致疾病的治療［3］。UTI可抑制髓過氧化物酶及多型核粒細胞彈性蛋白酶( PMNE)的活性，保護失血性休克兔的肺組織，減輕肺損傷［4］。UTI能抑制血液中PMNE活性，且能減輕肝臟粒細胞的浸潤，故用于治療重癥酒精性肝病，改善體外循環術中患者的呼吸功能［5］。

1.2抗炎、抗休克、抗組織缺血作用炎癥、休克、體外循環手術和缺血再灌注損傷可造成組織缺血缺氧，增加機體內氧自由基、血小板活化因子、腫瘤壞死因子α( TNF-α)等炎性介質的產生。而UTI能阻斷炎癥介質與白細胞之間的效應聯系，防止病情惡化，改善微循環及組織缺血缺氧，發揮抗炎、抗休克、抗組織缺血等作用［3］。UTI也正是通過增加肝細胞膜及細胞器膜的穩定性、抑制炎癥介質的過度釋放，保護術后患者肝功能［2］。

1.3保護紅細胞、維持血小板正常功能有報道［6］稱，UTI能降低炎性介質，保護紅細胞免疫功能;能通過減少紅細胞膜脂質過氧化反應，對體外循環下心內直視手術患者的紅細胞發揮保護作用;能通過改善血小板代謝以維護血小板正常的聚集功能。梁健華等［6］報道，UTI能夠減輕自體血回收時紅細胞的損傷及血小板的激活，減少血液回輸對機體造成的不良影響。李健權等［7］研究指出，UTI可調節紅細胞免疫功能，降低呼吸相關性肺炎的發生率。此外，有學者研究報道，UTI可以通過劑量依賴性、競爭性抑制凝血因子Ⅶa、Ⅷa、Ⅹa和血漿激肽釋放酶的釋放，影響內源性凝血功能［8］，而UTI的雙Kunitz結構中的第二個Kunitz結構域可對凝血因子的活性造成一定影響［9］。

1.4神經保護作用國內外多項研究表明，組織蛋白酶B( cathepsin B)的激活和釋放是導致神經細胞凋亡的關鍵分子，而UTI的預處理可能通過調控cathepsin B減輕細胞死亡，改善腦損傷后神經功能［1］。早期應用UTI可通過減輕炎性反應及氧自由基的產生，明顯降低血中神經元特異性烯醇酶、酸性鈣離子結合蛋白、血管內皮素水平［10］，亦可降低重型顱腦損傷患者血漿C反應蛋白( CRP)水平［11］，發揮神經保護作用。

2　 UTI在臨床中的應用

2.1胰腺炎UTI目前是臨床上治療急性胰腺炎的主要藥物之一。研究發現，早期應用UTI治療急、慢性復發性胰腺炎患者，療效顯著，癥狀、體征緩解較快，且不良反應少，明顯改善患者的預后，藥物價格相對便宜［12，13］。同時，有報道稱經內鏡逆行性膽胰管術后應用UTI預防并發癥胰腺炎的效果明顯［13］。UTI可降低重癥急性胰腺素( SAP)大鼠的血清淀粉酶水平、下調IL-8及TNF-α的表達，減輕胰腺的病理改變，抑制重癥胰腺炎的發展。為UTI臨床治療SAP提供了一定的實驗基礎［14］。UTI治療重癥胰腺炎臨床效果顯著，且腹腔灌洗的效果優于靜脈給藥［14，15］。UTI聯合奧曲肽、血必凈等藥物治療重癥胰腺炎患者時，可以優勢互補，縮短病程，改善患者生存質量［15，16］。

2.2慢性阻塞性肺疾病( COPD)、急性肺損傷( ALI)、急性呼吸窘迫綜合征( ARDS) COPD共同的臨床病理表現即為非特異性炎癥，UTI可下調TNF-α的表達，減輕炎癥細胞對氣道的浸潤，明顯改善COPD時氣道的炎癥反應［17］。UTI可顯著減輕ALI患者的炎癥反應、降低CRP水平，提高ALI患者的氧合指數，改善ALI導致的呼吸功能紊亂和預后［18］。研究發現，UTI聯合口服激素亦有益于間質性肺炎患者炎癥反應的控制，減輕肺間質纖維化，改善肺泡的彌散功能［19］。

2.3全身炎癥反應綜合征( SIRS)、膿毒癥、多器官功能障礙綜合征( MODS) SIRS是因感染或非感染(如嚴重創傷、休克、再灌注損傷等)因素引起機體失控的自我持續放大和自我破壞的全身性炎癥反應，與膿毒癥、膿毒性休克、MODS是同一病理過程的不同階段，炎性細胞因子在這一過程中起到決定作用。UTI可終止SIRS重癥患者體內的免疫因子( TNF-α、IL-1)和黏附分子( ICAM-1)的炎性級聯放大“瀑布效應”，阻滯SIRS向MODS發展的過程，緩解病情，提高患者生存率。UTI能改善重癥膿毒癥患者的凝血功能，并能明顯降低重癥膿毒癥患者血清降鈣素原( PCT)、乳酸及CRP水平，減少炎性因子的釋放，控制患者體溫在相對正常范圍，減少機體對炎癥的反應［20］。并且，高劑量UTI治療嚴重膿毒血癥臨床療效顯著，安全性高［21］。

2.4心肌保護、體外循環手術UTI能夠穩定溶酶體膜、抑制溶酶體酶的釋放、抑制心肌抑制因子的產

生，因而臨床上用于急性循環衰竭的搶救治療中。很多臨床研究證實UTI具有心肌保護作用，且該作用與UTI劑量、給藥時機等因素有關，并且臨床療效與其劑量關系在一定范圍內存在劑量依賴性［22］。李金庭等［23］的臨床研究表明，UTI對心肺復蘇后亦有心臟保護作用。研究顯示，體外循環術前應用UTI可以降低使用單肺通氣患者肺泡內IL-8的水平，抑制炎癥反應，且術后患者SIRS程度明顯減輕［24］。

2.5炎性腸梗阻、胃癌、結直腸癌、肝切除術后研究發現，在常規治療的基礎上加用UTI靜滴，可明顯改善炎性腸梗阻患者的臨床癥狀［25］。UTI的應用可以降低胃癌患者術后血TNF-α、IL-6的水平［26］，同時UTI對肝血管瘤切除術后患者保護肝功能作用明顯［2］，并且UTI可改善直腸癌患者術后免疫功能［27］。

2.6保護紅細胞、血小板，維持凝血功能自體血回收是解決血源緊張、防止血源性傳染病的重要途徑，但在血液回收過程中會出現一定程度的紅細胞破壞和血小板激活。UTI可以減輕紅細胞的損傷和血小板的激活，減輕血液回輸對機體的不良反應［6］。

2.7高血壓腦出血、創傷性顱腦損傷高血壓腦出血患者手術早期給予UTI干預治療，可減輕腦組織缺血再灌注損傷及腦水腫，并能抑制腦細胞凋亡、壞死，可以挽救血腫周圍可逆性損傷神經元［10，11］。

綜上所述，UTI可通過穩定溶酶體膜、抑制溶酶體內水解酶活性、抗炎、抗組織缺血作用等作用機制，可廣泛用于胰腺炎、ARDS、SIRS、MODS等多種疾病的治療。

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收稿日期:( 2015-05-20)

通信作者:劉磊

文章編號:1002-266X( 2015)30-0094-03

文獻標志碼:A

中圖分類號:R979

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.30.042