Ⅲ期胃癌術后輔助化療所致中性粒細胞減少出現時間與患者預后的關系

王艷榮，陳楊,石燕，茅慧，陳麗，戴廣海

(中國人民解放軍總醫院，北京100853)

Ⅲ期胃癌術后輔助化療所致中性粒細胞減少出現時間與患者預后的關系

王艷榮，陳楊,石燕，茅慧，陳麗，戴廣海

(中國人民解放軍總醫院，北京100853)

目的 分析Ⅲ期胃癌術后輔助化療所致中性粒細胞減少(CIN)出現時間與患者預后的關系。方法 回顧性分析210例行Ⅲ期胃癌D2根治術并接受含奧沙利鉑或多西他賽輔助化療至少2周期患者的臨床資料，其中CIN發生于化療第1～3周期101例(早期組)，發生于化療第4～6周期109例(晚期組)，比較兩組無病生存期(DFS)及總生存期(OS)。結果 早期組DFS為16.3個月、OS為36.6個月，晚期組分別12.0、28.0個月，P均<0.05。COX多因素分析結果顯示，CIN時間是影響胃癌術后患者的獨立預后因子。結論 Ⅲ期胃癌術后患者化療早出現CIN者預后優于晚出現者，監測CIN出現時間有利于進行早期預后評估及調整化療藥物劑量。

胃癌術后；化學療法；不良反應；中性粒細胞減少

胃癌術后輔助化療可延緩腫瘤的復發、轉移，中性粒細胞減少(CIN)是化療最常見的不良反應。近幾年研究顯示，實體瘤[1～4]化療過程中骨髓抑制的出現與患者無進展生存期以及總生存期(OS)明顯相關。本研究我們回顧性分析了Ⅲ期胃癌術后化療所致CIN出現時間與患者預后的關系。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇標準：①胃癌術后TNM分期Ⅲ期；②年齡<75歲；③術前未接受任何治療；④術后接受含奧沙利鉑或多西他賽輔助化療至少2周期；⑤美國東部腫瘤協作組(ECOG)評分0～2分；⑥肝腎功能正常，有足夠的骨髓儲備功能。收集2007年1月～2012年1月中國人民解放軍總醫院收治且符合條件者210例。男80例、女130例，年齡25～75歲；腫瘤位于胃底55例，胃體101例，胃竇54例；腫瘤直徑≥5 cm 110例，直徑<5 cm 100例；腫瘤低分化113例，中等分化97例；TNM分期3A 98例，3B 74例，3C 38例；出現神經浸潤78例，脈管癌栓89例；淋巴結轉移<3處124例，≥3處86例；均行胃切除手術，其中全胃切除126例；術后化療至少2周期，方案中含奧沙利鉑130例、含多西他賽60例。根據CIN發生時間分為兩組，其中早期組(化療第1～3周期)101例、晚期組(化療第4～6周期)109例，兩組臨床資料具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 預后評價方法 計算患者無病生存期(DFS)及OS來評價預后，DFS為從術后輔助化療開始至疾病出現進展或末次隨訪時間，OS為化療開始至死亡或末次隨訪時間。隨訪截止終點為2014年6月30日，中位隨訪時間為56.8個月。

1.2.2 統計學方法 采用SPSS21.0統計軟件。計量資料以中位數表示，采用秩和檢驗；影響預后的危險因素分析采用單因素及多因素COX回歸法，預后分析采用LOG-RANK檢驗及K-M生存曲線法。P≤0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

早期組DFS為16.3個月、OS為36.6個月，晚期組分別12.0、28.0個月，P均<0.05。COX多因素分析結果顯示，CIN時間是影響胃癌術后患者的獨立預后因子(見表1)。不同CIN時間與DFS、OS的關系，見圖1、2。

3 討論

近年來，研究發現化療相關性CIN可成為化療是否有效的監測指標。如在乳腺癌術后輔助化療或新輔助化療患者中，化療期間發生CIN者比無CIN者可更好的獲益[5，6]。隨后，同樣的結論在肺癌[7，8]和結直腸癌患者中也得到驗證。

研究表明，中性粒細胞可通過以下機制促進腫瘤的發生和發展: ①中性粒細胞彈性蛋白酶(NE)通過刺激腫瘤生長因子α(TGF-α)、血管內皮生長因子(VEGF)等細胞生長因子的釋放，同時抑制TNF介導的細胞凋亡來促進腫瘤的發生和增殖；②中性粒細胞與血管內皮間的黏附作用促使血管內皮通透性增加，從而促使腫瘤轉移；③腫瘤細胞可以表達各種黏附分子(CAM)，轉移的腫瘤細胞與中性粒細胞通過CAM結合，進而形成瘤栓黏附到血管內皮細胞上完成腫瘤細胞轉移。因此，中性粒細胞增多可作為腫瘤細胞發生增殖和轉移的“警燈”，是提示腫瘤預后的不良因素[9]。

化療是否有效主要取決于兩個方面,一是腫瘤細胞對該藥的敏感性，二是作用于腫瘤細胞的藥物劑量[10，11]。近年來的相關研究提示，化療過程中骨髓抑制的出現與患者是否接受足量的化療相關,并且和患者DFS、OS明顯相關。出現CIN者，化療敏感性相對較高，也說明有足量的藥物作用于腫瘤細胞，因而療效較好。細胞毒性藥物具有比較窄的治療窗, 藥物劑量不足往往意味著療效降低；而藥物過量,往往導致明顯的不良反應,甚至危及生命。因此，尋求一個能夠反映細胞毒性藥物最佳劑量的可監測標志至關重要[12]。目前采用體表面積來確定細胞毒藥物的標準劑量，在治療上可能存在藥物劑量不足或者藥物過量[13]。有學者提出化療藥物生物有效劑量的概念[14]，并在臨床上監測CIN水平來確定臨床藥物的個體化劑量，從而獲得更好的遠期療效[15，16]。

本研究結果顯示，對于Ⅲ期胃癌術后患者，早出現CIN者預后優于晚出現CIN者。與相關報道的結果相符。因此，監測CIN出現時間有利于早期預后評估，并有助于調整化療藥物劑量。

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戴廣海，E-mail: daigh60@sohu.com

10.3969/j.issn.1002-266X.2015.12.030

R735

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1002-266X(2015)12-0074-02

2014-11-07)