應激對下丘腦—垂體—甲狀腺軸影響的研究進展

孫秋巖，單忠艷，滕衛平，姜雅秋

(中國醫科大學附屬第一醫院，沈陽 110001)

應激指機體在各種強烈因素刺激時所出現的全身性非特異性適應反應，可分為急性和慢性應激反應［1］。應激的調控中心位于中樞神經系統，當機體受到各種強烈因素影響時，可激活神經內分泌系統［2］。越來越多的證據證明，下丘腦—垂體—甲狀腺軸為急性應激反應的神經內分泌系統。在應激反應的調節中，下丘腦—垂體—甲狀腺軸發揮重要作用，并且不同應激狀態下患者下丘腦—垂體—甲狀腺軸發生不同功能改變，而其與機體應激之間的密切關系也越來越受到關注。現將應激對下丘腦—垂體—甲狀腺軸的影響綜述如下。

1 下丘腦—垂體—甲狀腺軸的調節

促甲狀腺激素釋放激素(TRH)是一種神經肽，可作為神經遞質，也可作為神經激素，在下丘腦—垂體—甲狀腺軸的中心調節中起關鍵作用［3］。解剖和藥理學數據證明，TRH可作為神經調節劑參與中樞神經系統的調節，可管理各種行為的產生，包括覺醒、運動，并可能減少某些患者恐懼行為的發生［3］。研究［3］發現，TRH參與情感方面的調節，揭示其可能與某些情感行為調節通路相關。TRH可作為丘腦因子調控垂體合成及釋放促甲狀腺激素(TSH)，并僅受下丘腦室旁核神經元調控，當機體受到刺激時，位于正中隆起的TRH被釋放，經垂體門脈系統入血調節垂體TSH分泌［4］。TSH經血液到達外周靶器官——甲狀腺，甲狀腺釋放甲狀腺激素(TH)，包括三碘甲腺原氨酸(T3)和甲狀腺素(T4)，在機體生長、分化、代謝中發揮重要作用［5］。脫碘酶被認為是反映甲狀腺功能狀態的一個指標，使T4向T3轉化，從而改變組織中T4和T3水平，并在甲狀腺激素信號傳導中發揮關鍵作用［6］。研究［6］發現，Ⅱ型脫碘酶(D2)在反饋調節設定點的調節中發揮重要活性作用，給予脂多糖后可觀察到TRH mRNA水平降低［5］。部分下丘腦神經蛋白，如生長抑素(SST)，亦能調節TSH的分泌，并抑制 TSH分泌細胞對TRH 的反應［7］。

TH對機體生長、發育及維持正常機能發揮重要的調節作用［8］。體內能量平衡的多個事件均涉及TH，包括碳水化合物、脂類和蛋白質代謝、組織特異性脂肪酸攝取和氧化調制，并可影響線粒體生物合成和活性，以及心臟和呼吸功能［8］，其釋放受下丘腦—垂體—甲狀腺軸調控［5］。哺乳動物血液循環中的TH主要以T3、T4和逆三碘甲腺原氨酸(rT3)形式存在，其中T4所占比例最大，但T3生物活性最高，rT3無生物活性［5］。

2 急性應激對下丘腦—垂體—甲狀腺軸的影響

越來越多的證據證明，下丘腦—垂體—甲狀腺軸已確立為急性應激反應神經內分泌系統，相對知之甚少的是其應激調節機制。但有研究證明，下丘腦—垂體—甲狀腺軸對壓力的強度及密度較敏感;研究發現，溫和的刺激可能會導致TH的水平升高，而更強的惡性刺激可能會導致TH 水平下降［5，9］，而且不同的冷應激時間與強度對下丘腦TRH的表達及TH的分泌產生不同影響［10］。急性應激可引起 T3、T4、TSH、rT3和 TRH mRNA 表達、SST、D2等激素水平的變化［5］。

2.1 急性溫和應激對下丘腦—垂體—甲狀腺軸的影響 經典學說認為，TH會在數天至數周內發生變化，短期內未必能測得。然而，最近的證據表明TH 可在短期內發生變化［5］。Sui等［11］發現腹膜內給予T3可在2 h內導致大鼠海馬BDNF mRNA表達增加，López等［12］發現 T3的中樞藥理作用在 1 h 內可使棕色脂肪交感神經調節發生變化。這些急性甲狀腺激素的效應可能通過基因組/膜結合受體或非膜結合受體介導［5］。急性應激可引起腦中T3增加，對血漿激素水平影響不大;研究［13］發現，急性心理應激可引起血清TH與TSH水平升高。大鼠經2 min束縛應激后可誘導其血漿TH水平增加［14］。急性注射皮質酮可導致下丘腦室旁核TRH表達增加［15］。急性冷應激可迅速增加下丘腦室旁核TRH mRNA表達、正中隆起TRH的釋放［16］，

2.2 急性重度應激對下丘腦—垂體—甲狀腺軸的影響 急性重度應激時，如罹患嚴重創傷、急性心腦血管疾病、感染性疾病等患者，常發生臨床甲狀腺功能正常而有異常甲狀腺功能參數改變的一種綜合征，稱為甲狀腺功能正常病態綜合征(ESS)［17］。ESS引起的甲狀腺功能參數改變包括血清T3、T4正常或減低、TSH正常或降低等［17］。ESS可在很多臨床狀態下發生，如饑餓、感染、癡呆、創傷、慢性心力衰竭、慢性腎衰竭、腫瘤等［18］。急性強烈刺激引起下丘腦—垂體—甲狀腺軸變化的機制尚未明確，但相關原因可能有:①急性突發機體重要系統疾病可抑制下丘腦—垂體—甲狀腺軸;②垂體、垂體柄或下丘腦核群的直接損失，或因解剖結構、缺氧、血供障礙等引起下丘腦—垂體—甲狀腺功能異常;③干預TH合成、貯存、碘化、重吸收、分解和釋放的某個過程，而影響TH的形成;④代謝性紊亂抑制活性T3的形成，導致T3水平下降;⑤生理應激、免疫反應或藥物應用等引起，并非一定存在解剖或神經化學的障礙［19，20］。對于急性強烈應激導致的重要系統疾病是否加用TH制劑治療及TSH變化正常或降低仍具爭議，但多數學者認為監測游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)對于判斷病情、評估預后、觀察療效及指導治療有重要意義［21］。研究［5］發現經歷尾部電擊的小鼠TRH mRNA及生長抑素mRNA表達水平未見明顯變化，而下丘腦室旁核D2mRNA表達水平增加。以上研究提示并非所有的應激以相同的方式影響內分泌系統。

除此之外，急性心理應激包括束縛應激、足部電擊、尾部電擊，抑制下丘腦—垂體—甲狀腺軸的活動，而其他方式的應激則激活該軸的活動。這種二分法不僅根據應激不同強度、持續時間、測試的可控性，而且也涉及其他的要求，例如急性心理應激導致運動增加，也可激活下丘腦—垂體—甲狀腺軸的活動［13］。

此外，研究［5］發現野外動物可發生與TH水平相關的自發行為，這些自發產生的探索行為與外周血TH水平相關。在野外具有較高探索行為的動物個體，其基礎T4水平和其高峰值也較高，這表明具有較高探索行為的動物，TH反應更敏感。動物自發產生的行為反映甲狀腺激素的活性及其允許作用。某些動物TH水平低下可能是一種防御逃避表現，通過這種表現使動物傾向于以一種風險較小的探索性方式來保持現狀、避免現狀的改變及發展。相反，具有較高TH水平的動物具有更積極的探索性格，在不同層次的分析，可能發生更多變化。

3 慢性應激對下丘腦—垂體—甲狀腺軸的影響

隨著現代社會生活節奏的不斷加快，人體持續長久或過于強烈地處于應激狀態，超出個體所承受的能力，就會影響人體的正常生理和心理活動，損害機體的身心健康，表現為焦慮、緊張、失眠、抑郁甚至是疾病，這些因素使機體處于一種慢性應激狀態［22］。慢性應激可誘發復雜疾病，其中涉及神經、內分泌和免疫系統的改變［23］。毫無預兆的慢性輕度應激可誘導大鼠產生顯著抑郁樣行為［24］，并且慢性輕度應激(CMS)模型已被提出作為內源性抑郁癥的一種相對有效的動物模型，這滿足構造、預測效度標準［25］。在這一領域多數研究主要集中在經典應激激素(糖皮質激素和兒茶酚胺)，當發生慢性應激時，可使TH改變［24］。研究［26］表明甲狀腺功能變化與抑郁癥相關，在臨床上，很多抑郁癥患者由于血清T3和T4水平降低所造成的社會壓力表現為免疫力下降、易疲勞［27］。補充酪氨酸可增加腦中去甲腎上腺素的水平和誘導TRH神經元以釋放更多的TRH，TRH作用于垂體，以釋放更多的TSH，結果TH的合成和釋放增加［27］。

據報道，CMS可使兩種品系不同大鼠血清T4和T3水平升高，并且蔗糖攝入量及對外界事物的興趣降低，但血清TSH和游離四碘甲狀腺原氨酸(FT4)的水平并沒有增加［25］。當CMS發生時，由于甲狀腺激素結合蛋白增加，這種蛋白可能是血液中某種特定蛋白(甲狀腺結合球蛋白、白蛋白或球蛋白)，導致T4和T3升高［25］。而在發生CMS時，該蛋白可能與甲狀腺激素結合，導致血清TSH和FT4并未發生變化。CMS不但可使小鼠產生抑郁樣行為，還可以改變下丘腦—垂體—甲狀腺軸的日常節律，但產生這種現象的機制尚不明確［24］。

因此當發生慢性輕度應激時，TSH水平未見明顯變化，而當暴露于慢性束縛應激時，血清TSH水平降低，TSH和下丘腦TRH mRNA表達降低。另一方面，當發生冷應激1 d后，血清TSH水平升高并持續 5 d［25］。

綜上所述，應激對下丘腦—垂體—甲狀腺軸的影響復雜，依賴于應激的類型，并與應激持續時間、強度、可預測性、生物流體、激素的采樣時間、動物菌株最終被應用的時間相關［24，25］。應激誘發的激素變化可由最初的自適應發展為不適當或過度，并可能導致應激相關疾病。所以適時發現激素變化并能采取措施，防止其過度發展至關重要。

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