口服避孕藥對脂代謝影響的研究進展

王靖雯，蔣鳳艷

(廣西醫科大學，南寧 530021)

隨著我國計劃生育政策的不斷完善及文化教育水平的不斷提高，越來越多的女性開始選擇適合自己的避孕方式?？诜茉兴幘哂泻唵?、安全、可靠等優點。據統計，全世界約有10億婦女選擇口服避孕藥為主要避孕方式，僅次于女性絕育術(占19%)和宮內節育器(占13%)［1］。但調查發現，我國長效避孕措施(男女性絕育術、宮內節育環)構成比高，口服避孕藥(短效避孕措施)在19～45歲的女性中所占的比例并不高［2］。原因可能為政府長期推行以長效為主的避孕措施及國人對激素類藥物的認識存在誤區，認為激素類避孕藥的不良反應大，可引起內分泌失調，影響受孕及導致胎兒畸形等?，F就口服避孕藥對脂代謝的影響及其機制綜述如下。

1 口服避孕藥的種類及其成分

口服避孕藥包括短效、長效兩種。短效口服避孕藥是雌、孕激素組成的復合制劑，其中雌激素成分為炔雌醇，孕激素成分各不相同，從而構成不同的配方及制劑。常用的孕激素有17-α羥基孕酮、19-去甲基睪酮、17-α螺甾內酯類的衍生物等，一般分為四代:第1代為炔諾酮、甲地孕酮等，其有較高的雄激素受體親和力，雄激素的活性高;第2代有炔諾孕酮、左炔諾孕酮等，其孕激素活性為第1代的5～10倍，但其雄激素活性明顯減弱;去氧孕烯、孕二烯酮等為第3代孕激素，幾乎無雄激素效應，相對于前兩種效果好;最近研究的17-α螺甾內酯類衍生物被稱為第4代孕激素，其化學結構近似于安體舒通，可通過對醛固酮的拮抗作用，產生抗鹽皮質激素的作用，其還具有抗雄激素的作用［3，4］。長效口服避孕藥由長效雌激素和人工合成的孕激素配伍而成，其雌激素為炔雌醇環丙醚，簡稱炔雌醚。

口服避孕藥從1960年6月在美國上市至今，經過不斷完善，耐受性、安全性逐步提高。其主要的發展趨勢為降低了激素劑量，研制了活性更強的孕激素。四代口服避孕藥，不但減少了雌激素的含量，降低了心血管意外的發生危險，同時孕激素活性增強，雄激素活性減弱，故減少了體質量增加、痤瘡等不良反應［5］。四代口服避孕藥的成分及含量對比如下［6］:第一代:Enovid-10(雌醇甲醚0.15 mg、異炔諾酮9.85 mg)，復方炔諾酮片(炔雌醇0.035 mg、炔諾酮0.6 mg)，復方甲地孕酮片(炔雌醇0.035 mg、甲地孕酮1.0 mg)。第二代:復方左炔諾孕酮(炔雌醇0.03 mg、左炔諾孕酮0.15 mg)。第三代:媽富隆(炔雌醇0.03 mg、去氧孕烯0.15 mg)，敏定偶(炔雌醇0.03 mg、孕二烯酮0.075 mg)。第四代:優思明(炔雌醇0.03 mg、屈螺酮3.0 mg)。

口服避孕藥的避孕作用機制:①雌孕激素負反饋抑制下丘腦釋放促性腺激素釋放激素(GnRH)，從而抑制垂體分泌促卵泡刺激素(FSH)及黃體生成激素(LH)，同時直接影響垂體對GnRH的反應，阻止排卵前LH的高峰，排卵受到抑制;②孕激素可使宮頸黏液分泌減少，黏稠度增加，拉絲度減低，不利于精子的穿透;③抑制子宮內膜增殖的變化，使子宮內膜與胚胎發育不同步，不利于受精卵著床;④在雌孕激素的作用下，輸卵管上皮纖毛功能、肌肉節段的運動和輸卵管液體分泌均受到影響，改變受精卵在輸卵管內的正常運行，干擾受精卵著床。

2 口服避孕藥對脂代謝的影響

血脂的來源有外源性(從食物攝取的脂類經消化吸收入血)、內源性(由肝臟、脂肪細胞及其他組織合成入血)兩種，血脂主要由血中的 TC、TG、HDL、LDL、載脂蛋白 A1(apoA1)及載脂蛋白 B(apoB)等組成，而其中膽固醇常與HDL、LDL結合，分別以HDL-C、LDL-C的形式存在于血液中。血脂紊亂是冠狀動脈疾病發生的危險因素。低水平的HDL-C，高水平的TG，特別是LDL的升高與冠狀動脈疾病有密切關系。研究顯示，若是增加0.01 g/L的HDL，則將降低3%～5%的冠狀動脈疾病發生的危險性;而若降低0.01 g/L的LDL-C，則會降低2%的冠狀動脈疾病發生的危險性［7］。

2.1 口服避孕藥對健康女性血脂的影響 口服避孕藥的臨床活性由雌孕激素決定。雌激素可促進肝臟HDL的合成，并且通過合成LDL受體，抑制LDL的合成，降低循環中膽固醇水平，但亦可增加TG的水平［8，9］。雌激素對 HDL-C的影響存在劑量依賴性。早期口服避孕藥含有高劑量的雌孕激素，雖然利于避孕，改善月經，但長期研究發現，其增加了患者患心血管疾病的風險，特別是增加了患靜脈血栓的危險性。研究［10］發現，高劑量口服避孕藥組葡萄糖的耐受性與HDL-C水平下降(P＜0.05);TG水平在高劑量口服避孕藥組、低劑量口服避孕藥組均明顯增加(P＜0.05);而單純孕激素口服避孕藥組血脂水平與空白對照組相比無明顯變化。提示口服避孕藥可能會損壞機體葡萄糖耐受性，降低HDL-C水平，而單純的孕激素無此作用。但HDL-C水平與雌激素的劑量有關，含高劑量雌激素的口服避孕藥會導致HDL-C水平降低，TG水平升高，而低劑量的口服避孕藥只會導致TG水平升高。因此，減少口服避孕藥中雌激素的劑量可通過改善葡萄糖和脂蛋白的代謝而減少患心血管疾病的危險。

口服避孕藥不斷更新，雌激素的劑量不斷降低，減少了其高劑量帶來的不利影響，因而孕激素對脂蛋白代謝的作用變得突出［11，12］。孕激素對血脂的影響取決于其類型。吳玉璘等［13］對連服國產低劑量復方18-甲基炔諾酮(炔雌醇30 μg/18-甲基炔諾酮300 μg)的婦女進行評價發現，與對照組相比，服用復方18-甲基炔諾酮5～25年的婦女血清脂質水平均有不同程度升高，TG、HDL-C和脂蛋白(a)水平均顯著升高(P＜0.05)，但服用15年內對 TC和LDL-C的作用強于HDL-C，服用時間＞15年者，其血清Lp(a)水平顯著增高，提示長期服用國產低劑量復方18-甲基炔諾酮可能對心血管系統產生不利影響。

Cagnacci等［14］用 20 μg 的 EE/0.15 去氧孕烯(DSG)和30 μg的EE/2 mg醋酸氯地孕酮(CMA)分別給予14名月經規則的女性服用6個月，在服藥前兩組各項指標具有同質性，6個月后發現，EE/DSG組的女性TG、TC、HDL-C水平較服藥前明顯升高(P 均 ＜0.05)，而 LDL-C、HDL/LDL、apoA1、apoB、apoA1/apoB均無明顯改變;EE/CMA組女性TC、TG、HDL-C水平亦較服藥前明顯升高(P均＜0.05)，雖然LDL-C的改變無統計學意義，但HDL/LDL 值明顯升高(P ＜0.05)，apoA1、apoA1/apoB 亦明顯升高(P均＜0.05);此外，EE/DSG組胰島素的敏感性降低，而EE/CMA組并無明顯改變。提示口服避孕藥中雌激素有升高HDL-C、TG、降低LDL-C水平的作用［15］，而雄激素則作用相反。在研究中HDL-C、TG水平的升高可能是雌激素誘導的，但EE/CMA 組中 HDL/LDL、apoA1、apoA1/apoB 明顯升高可能是因為這組中雌激素水平稍高，且CMA是17-羥孕酮的衍生物［16］，具有抗雄激素的活性，可協同雌激素的作用;而DSG為第三代孕激素，屬于19-去甲基睪酮的衍生物，殘留有雄激素的活性［17］，而雄激素可增加肝臟LDL的合成，減少VLDL和HDL合成。因此具有雄激素活性的孕激素可拮抗雌激素的作用而產生類似于雄激素的效應，不利于血脂代謝。

左炔諾孕酮(LNG)亦屬于19-去甲基睪酮衍生物，且其雄激素活性較DSG強，研究發現含有LNG的口服避孕藥可降低HDL-C、apoA1，明顯升高LDLC水平，但CMA升高TG的能力較LNG強，原因可能是雄激素活性強的孕激素可上調肝清道夫受體B1水平、增加肝脂肪酶的活性［18］，從而降低 HDL的水平;同時肝脂肪酶亦是水解TG的關鍵酶，因此，具有雄激素活性的孕激素可加速TG的分解，減小TG脂蛋白池，從而緩解雌激素升高TG水平的效應［19］。嚴重的高TG血癥患者可用具有雄激素活性的孕激素緩解。屈螺酮是17-α螺甾內酯類衍生物，是一種新型的孕激素，具有對抗雄激素和鹽皮質激素的作用，其抗雄激素的活性與自發周期中黃體期孕激素的生理效應相似。研究［20，21］表明，含有屈螺酮的口服避孕藥優思明對脂代謝的影響較小，可升高HDL-C及TG水平，而對TC、LDL無明顯影響;同時由于DRSP具有抗鹽皮質激素的作用，可誘導鈉的排泄，改善雌激素引起的水鈉潴留。

2.2 口服避孕藥對多囊卵巢綜合征(PCOS)患者血脂的影響 PCOS是一種在年輕婦女中常見的內分泌紊亂綜合征，持續性無排卵、雄激素過多和胰島素抵抗是其重要的特征。在PCOS患者中，70%伴有脂代謝紊亂，常見的類型為TG、LDL-C升高，HDL-C降低。目前口服避孕藥是治療PCOS的主要藥物。覃鈺芹等［22］在比較優思明與達英-35治療PCOS的臨床療效時發現，接受達英-35治療的患者 TC、LDL-C、HDL-C水平均升高，但優思明治療的患者TC、HDL-C水平升高，LDL-C的水平無明顯變化。

綜上所述，口服避孕藥對脂代謝的影響與雌孕激素的劑量及類型有關。低劑量的雌激素可升高HDL、TG水平，降低LDL水平，而大劑量的雌激素可能產生不利作用，導致HDL降低。19-去甲基睪酮衍生物通常表現出雄激素樣活性，拮抗雌激素的作用，誘導血脂成分發生變化，降低HDL、TG水平，升高LDL水平，從而增加患心血管疾病的風險;而17-α羥基孕酮衍生物及17-α螺甾內酯類衍生物(屈螺酮)無雄激素樣活性或輕微雄激素樣活性，對脂代謝的影響小，對心血管具有保護作用。此外，口服避孕藥除具有避孕作用外還有其他效用，如調整月經周期、預防異位妊娠、治療子宮內膜異位癥、治療功能失調性子宮出血、降低卵巢癌及子宮內膜癌的發病率、減少盆腔炎及PCOS的發生、治療青春期痤瘡和多毛、防治骨質疏松等［23］。因此，可以加大對女性朋友關于口服避孕藥知識的宣傳力度，降低國人對激素類藥物的誤解，提倡女性選擇含雄激素活性較小的孕激素為主的口服避孕藥。由于口服避孕藥具有一定的禁忌證，建議選擇以口服避孕藥為主要避孕方式的女性在服用藥物前先了解此藥物的禁忌證，并在專科醫生的指導下正確用藥，定期監測血脂，及時發現異常并進行治療。

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