吉非替尼聯合自體DC/CIK細胞回輸治療老年局部晚期非小細胞肺癌療效觀察

呂然，張曉慧，馮慶亮，徐超(聊城市腫瘤醫院，山東聊城252000)

吉非替尼聯合自體DC/CIK細胞回輸治療老年局部晚期非小細胞肺癌療效觀察

呂然，張曉慧，馮慶亮，徐超
(聊城市腫瘤醫院，山東聊城252000)

摘要:目的探討在吉非替尼靶向藥物治療基礎上聯合自體樹突細胞(DC)/細胞因子誘導的殺傷(CIK)細胞回輸治療老年局部晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的安全性及近期療效。方法將60例老年局部晚期NSCLC患者隨機分為治療組和對照組各30例。兩組均口服吉非替尼250 mg/d，治療組在此基礎上給予至少5次DC/CIK細胞輸注。隨訪12個月，比較兩組以下指標:①腫瘤標記物;②外周血淋巴細胞表型;③不良反應;④總生存期(OS)和中位總生存期(mOS)。結果①腫瘤標志物:兩組治療后血清CEA、Cyfra21-1、SCCA水平均較治療前下降(P均＜0.05)，治療組下降更明顯(P均＜0.05)。②外周血淋巴細胞表型:對照組治療后外周血較治療前下降(P均＜0.05)，治療組治療前后上述指標無明顯變化。③治療組接受DC皮內注射時無異常不適，CIK輸注后出現發熱5例、胸悶3例，經相應處理后緩解。兩組皮疹和腹瀉發生率比較差異無統計學意義。④治療組OS為9.1～13.1(11.1±3.4)個月，mOS為10.9個月，對照組分別為7.6～11.2(9.6±1.2)和9.4個月，兩組OS及mOS比較，P均＜0.05。結論在吉非替尼靶向治療基礎上聯合自體DC/CIK細胞回輸治療老年局部晚期NSCLC，可以延長患者生存期，且安全性較好。

關鍵詞:非小細胞肺癌;細胞因子誘導殺傷細胞;樹突狀細胞;吉非替尼;老年人

老年肺癌患者肝、腎及心臟等功能減退，功能儲備降低，藥物代謝、排泄能力下降，對化療的耐受性較差，化療藥物不良反應較非老年患者增多。吉非替尼是表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶的選擇性抑制劑，可選擇性地與EGFR受體M9-ATP相結合，阻斷EGFR信號傳導系統，促進腫瘤細胞凋亡。研究顯示，吉非替尼單藥治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)緩解率為12%～18%，疾病控制率為42%～54%，癥狀緩解率為40%以上。由于其與傳統的細胞毒藥物作用靶點不同，故不良反應較輕，老年患者耐受性好。近年來，以樹突狀細胞(DC)和細胞因子誘導的殺傷細胞(CIK)為基礎的腫瘤細胞免疫治療越來越受到醫療界重視。2009年6月1日～2011年6月1日，我們在吉非替尼靶向治療基礎上聯合自體DC/CIK細胞回輸治療老年局部晚期NSCLC患者30例，觀察其療效與安全性。

1　資料與方法

1.1臨床資料60例NSCLC患者中，男34例、女26例，年齡62～80歲。均經CT引導下穿刺活檢或電子支氣管鏡下活檢確診，其中鱗癌26例，腺癌23例，其他11例。納入標準:①至少有1個符合RECIST標準的可測量病灶;②KPS評分≥60分;③預計生存期＞6個月;④血常規及肝腎功能均正常，無嚴重心、腦、腎疾病，均能耐受化療;⑤均經EGFR/ALK、ROS1等基因檢測，適宜用酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼治療。Ⅲa期36例、Ⅲb期24例。N07例，N112例，N223例，N318例。患者治療前均簽署相關知情同意書。排除心肝腎功能不全，并發其他惡性腫瘤，有精神或心理疾病不能配合治療及療效評估者。將患者隨機分為治療組和對照組各30例，兩組臨床資料具有可比性。

1.2治療方法兩組均給予吉非替尼治療，250 mg/d，1次/d，直至病情進展。治療組在此基礎上于口服吉非替尼前2 d采集外周血，分離DC和CIK，體外培養后回輸患者，28 d為1個周期。DC細胞注射液中DC細胞數＞5×106/mL，于采血后第7、14、21、28 d(采集血樣為第1天)，在淋巴結富集區10 cm范圍內的腋窩或腹股溝皮內注射，細胞數量為每次0.06×106/kg。CIK細胞注射液中CIK細胞數＞6×108/mL，于采血后第12、14、16、18、20天通過肘靜脈回輸，30滴/min。

1.3觀察指標從治療組完成5個周期治療后開始隨訪。觀察指標包括:①治療前后血清腫瘤標記物癌胚抗原(CEA)、細胞角蛋白19片段(Cyfra21-1)、鱗狀細胞癌抗原(SCCA)水平;②外周血淋巴細胞表型;③不良反應;④總生存期(OS，從確診肺癌至死亡或隨訪結束時)和中位總生存期(mOS)。

1.4統計學方法采用SPSS16.0統計軟件。組間比較采用單因素方差分析。OS用Life-table法計算，組間比較采用Log-rank檢驗。用Curve Estimation法進行曲線相關性檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組治療前后血清CEA、Cyfra21-1、SCCA水平兩組治療后血清CEA、Cyfra21-1、SCCA水平均較治療前下降(P均＜0.05)，治療組下降更明顯(P均＜0.05)。見表1。

表1　兩組治療前后血清CEA、Cyfra21-1、SCCA比較(μg/L，±s)

注:與同組治療前相比，*P＜0.05;與對照組同期相比，#P＜0.05。

組別　n CEA　Cyfra21-1　SCCA治療組30治療前　89.02+2.36　43.12+1.06　50.85+1.94治療后　31.84+1.25* #29.14+1.54* #24.48+1.63* #對照組　30治療前　92.5+3.05　44.52+0.96　49.21+1.24治療后　82.39+2.03*36.48+1.56*32.56+1.04*

2.2兩組治療前后外周血和對照組治療后外周血和均較治療前下降(P均＜0.05)，治療組后上述指標無明顯變化;治療組治療后上述指標均高于對照組(P均＜0.05)。見表2。

表2　兩組治療前后外周血和比較(±s)

注:與同組治療前相比，*P＜0.05;與對照組同期相比，#P＜0.05。

組別　n　CD+3(%)　CD+4(%)　CD+8(%)　CD+4/CD+8治療組30治療前　54.71±4.63 32.29±7.19 26.68±4.49　1.73±0.65治療后　56.86±5.64#29.26±8.12#24.68±4.76#2.19±0.82#對照組　30治療前　57.84±5.83 35.72±7.47 25.21±6.89　2.78±0.67治療后　37.57±4.08*27.15±3.52*21.87±5.56　1.58±0.46*

2.3不良反應治療組出現皮疹16例(53%)、腹瀉5例(18%，其中Ⅲ度腹瀉1例)，對照組皮疹19 例(63%)、腹瀉7例(23%，其中Ⅲ度腹瀉2例)。兩組皮疹和腹瀉發生率比較差異無統計學意義。治療組接受DC注射時無明顯不適; 5例在CIK輸注后出現發熱，對癥處理后體溫恢復正常; 3例在CIK輸注10 min時出現胸悶，給予地塞米松5 mg靜推，10 min后緩解。

2.4生存期兩組全部完成治療及隨訪，截至末次隨訪2013年6月1日，兩組未出現因DC/CIK細胞回輸及服用吉非替尼治療死亡病例和嚴重并發癥，治療組OS為9.1～13.1(11.1±3.4)個月，mOS為10.9個月，對照組分別為7.6～11.2(9.6±1.2)和9.4個月。

3　討論

2011年美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)治療指南指出，局部晚期NSCLC可切除者可用手術聯合輔助化療或新輔助化療聯合手術切除治療，不可切除者可用化療聯合放療治療，治療效果均不佳且不良反應多［1，2］。吉非替尼是一種小分子選擇性表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，通過與ATP競爭EGFR的特定結合位點［3～5］，抑制EGFR自身磷酸化而阻斷EGFR信號傳導通路抑制腫瘤細胞增殖，實現靶向治療。吉非替尼靜脈給藥清除快，故臨床上使用口服制劑，給藥方便且吸收較為緩慢，每隔24 h給藥1次即可。它主要在肝臟代謝，腎臟排泄不到4%，因此腎功能不良者也可使用，且不良反應輕微，老年患者易耐受。吉非替尼的不良反應除皮疹、腹瀉、瘙癢外，還有一些患者即便初始對吉非替尼療效顯著，卻極易產生耐藥而導致疾病進展［6，7］。而且吉非替尼不能延長患者的生存期。

生物治療是繼手術、化療、放療之后，治療惡性腫瘤的第四種模式。DC是目前功能最強的抗原呈遞細胞，在機體免疫應答中具有重要的調控作用。DC還可以作為免疫應答的啟動因素，在腫瘤免疫的產生和調節中發揮關鍵作用［8］。CIK細胞是一種高效、新型活性細胞，是惡性腫瘤過繼免疫治療的重要手段之一。生物免疫治療直接或間接調控著宿主和腫瘤之間的相互作用，可延長腫瘤患者生存期和提高其生活質量［9］。DC/CIK聯合培養與CIK相比抑瘤率顯著增高［10］。此外Ando等［11］研究發現CIK細胞用于逆轉吉非替尼耐藥治療的可行性。

本研究分別采用吉非替尼、吉非替尼聯合DC/CIK細胞回輸治療老年局部晚期NSCLC患者，結果顯示治療后兩組血清腫瘤標記物均降低，且治療組降低更明顯，說明治療組腫瘤活性低于對照組。治療組各T細胞亞群較治療前均無明顯變化，而對照組外周血較治療前明顯降低，提示在吉非替尼基礎上聯用DC/CIK治療可有效改善患者的免疫功能狀態。在隨訪中兩組未出現因治療死亡病例和嚴重不良反應，治療組的mOS較對照組延長了約1.5個月。說明在口服吉非替尼的基礎上聯合自體DC/CIK細胞回輸治療老年性局部晚期NSCLC在延長患者的生存期方面更有優勢。

綜上所述，對于老年局部晚期NSCLC患者，在降低瘤負荷基礎上輸注自體DC/CIK細胞治療，不僅可保護機體細胞免疫功能的作用，還可延長患者生存期，且安全性及耐受性良好。

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(收稿日期:2014-12-25)

文章編號:1002-266X(2015) 18-0072-03

文獻標志碼:B

中圖分類號:R734.2

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.18.027