拉米夫定與恩替卡韋治療乙肝病毒相關的慢加急性肝衰竭近期療效比較

丁艾昆，郭利偉，董格峰

(山東大學附屬濟南傳染病醫院，濟南250021)

拉米夫定與恩替卡韋治療乙肝病毒相關的慢加急性肝衰竭近期療效比較

丁艾昆，郭利偉，董格峰

(山東大學附屬濟南傳染病醫院，濟南250021)

摘要:目的比較拉米夫定(LAM)、恩替卡韋(ETV)治療乙肝病毒(HBV)相關的慢加急性肝衰竭(ACLF)的近期療效。方法回顧性分析80例HBV相關的ACLF患者的臨床資料，接受LAM治療28例(LAM組)，接受ETV治療52例(ETV組)，于治療前及治療后4、12、24周檢測兩組肝功能指標和生化指標，進行終末期肝病模型(MELD)評分，觀察病毒學指標的變化。結果治療24周時ETV組有效率優于LAM組;治療4、12、24周時ETV 組HBV DNA轉陰率均明顯高于LAM組;治療4周時LAM組PTA水平低于ETA組，治療12周及24周時ETV組總膽紅素、白蛋白、PTA及MELD評分均優于LAM組(P均＜0.05)。結論ETV較LAM能更好地改善HBV相關的ACLF患者的各項指標，ETV近期療效優于LAM。

關鍵詞:乙型肝炎病毒;慢加急性肝衰竭;恩替卡韋;拉米夫定

慢加急性肝衰竭(ACLF)是指在慢性肝病基礎上，在某些誘因和(或)急性損傷等因素的作用下，短期(常指4周)內出現急性肝功能失代償的一組臨床癥候群［1，2］。引起ACLF最常見的病因為乙肝病毒(HBV)感染［3］。2013年1～10月，我院共收治HBV相關ACLF患者80例，分別采用拉米夫定(LAM)和恩替卡韋(ETV)抗病毒治療。現回顧性分析其臨床資料，旨在為臨床合理用藥提供依據。

1　臨床資料

1.1基本資料HBV相關ACLF患者80例，男52例、女28例，年齡(45.63±12.90)歲，均符合《肝衰竭治療指南》［1］中的診斷標準。ACLF早期24例，中期36例，晚期20例。患者HBsAg和HBV DNA均陽性，近6個月內未使用過核苷(酸)類似物及免疫調節藥物，排除其他肝炎病毒重疊感染及自身免疫性肝炎，乙醇及藥物等引起的肝損傷。其中采用LAM治療28例(LAM組)，采用ETV治療52例(ETV組)，兩組性別、年齡、病情具有可比性。

1.2治療方法兩組均給予系統規范的內科綜合治療，包括口服核苷(酸)類似物抗病毒治療、保肝、利膽治療，輸注人血白蛋白、血漿、必要時抗感染等。LAM組給予LAM 100 mg口服，1次/d; ETV組給予ETV 0.5 mg口服，1次/d。

1.3觀察指標

1.3.1肝功能及生化指標分別于治療前及治療后4、12、24周采集患者清晨空腹靜脈血5 mL，用全自動生化一體機檢測血清谷丙轉氨酶(ALT)、總膽紅素、白蛋白、凝血酶原活動度(PTA)、肌酐，計算國際標準化比值(INR)。

1.3.2終末期肝病模型(MELD)評分采用MELD評價肝功能，計算公式為: 3.8 ln［膽紅素(mg/dL)］+11.2 ln(INR)+9.6 ln［肌酐(mg/dL)］+6.4。

1.3.3不良反應觀察用藥過程中患者有無消化道癥狀(惡心、嘔吐、胃部不適)、頭暈、乏力等癥狀。1.4療效評價標準采用美國ABI公司7500實時定量擴增儀進行HBV DNA定量，以HBV DNA＜1 000 copies/mL為陰性，計算治療4、12、24周時的HBV DNA轉陰率。治療24周時評價兩組療效。有效:肝衰竭癥狀、體征明顯好轉或基本消失，肝功能指標明顯好轉(膽紅素降至正常的5倍以下，PTA＞40%)，各類指標無明顯波動;無效:肝衰竭癥狀、體征較前無好轉，肝功能恢復較差(總膽紅素未降至正常的5倍以下，PTA＜40%)［1］。

1.5統計學方法采用SPSS18.0統計軟件。計量資料用珋x±s表示，符合正態分布的計量資料采用t檢驗，分類變量用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果分析

2.1兩組肝功能、生化指標及MELD評分與治療前比較，兩組治療4、12、24周時ALT、總膽紅素、白蛋白、PTA及MELD評分均明顯改善(P均＜0.05)。治療4周時兩組PTA水平比較差異有統計學意義，治療12、24周時兩組膽紅素、白蛋白、PTA及MELD評分比較差異均有統計學意義(P均＜0.05)。見表1。

表1　兩組治療前及治療4、12、24周時各觀察指標比較(±s)

注:與LAM組比較，*P＜0.05。

組別　n　ALT(U/L)　總膽紅素(μmol/L)　白蛋白(g/L)　PTA(%)　MELD評分(分) LAM組28治療前　613±862　375±202　31.55±5.07　30.80±10.23　33.00±2.34治療4周　367±461　323±175　33.00±4.21　35.93±9.94　26.00±2.49治療12周　249±216　240±126　34.00±5.09　41.00±10.21　18.32±2.65治療24周　104±103　100±49　37.00±5.74　46.00±10.34　14.14±2.52 ETV組　52治療前　606±812　394±134　32.32±5.21　31.15±5.70　33.19±2.63治療4周　321±348　284±92　35.42±5.69　43.27±6.18*　25.00±2.81治療12周　169±163　177±67　38.09±6.61　48.27±6.32　16.71±2.56治療24周　72±62　72±33*　40.81±5.93*　53.00±6.32*　10.65±2.71*

2.2兩組HBV DNA轉陰率及療效治療4、12、24周時，LAM組HBV DNA轉陰率分別為43% (12/28)、64.3%(18/28)、78.6% (22/28)，ETV組分別為71%(12/28)、84.6% (44/52)、94.2% (49/52)，兩組各時間點比較差異均有統計學意義(P均＜0.05)。治療24周時，LAM組有效20例，無效8例，有效率71.42%，ETV組分別為47、5例、90.38%。兩組有效率比較差異有統計學意義(P＜0.05)。

2.3不良反應兩組均未出現與LAM及ETV相關的不良反應。

3　討論

ACLF的發病機制較為復雜，HBV高復制及其蛋白抗原在肝細胞表面的表達，誘發以細胞毒性T淋巴細胞和遲發型變態反應性T細胞為主要效應細胞的細胞免疫反應，導致大片肝細胞壞死，是其致病的主要途徑之一［4，5］。HBV持續復制誘發亢進的免疫應答是其主要致病原因［6，7］。應用核苷類似物LAM及ETV進行抗病毒治療，能夠在短期內迅速抑制HBV復制，改善肝功能，降低HBV相關肝衰竭患者的病死率［8，9］。本研究顯示，對ACLF患者給予LAM及ETV抗病毒治療后，患者的肝功能指標及MELD評分均有好轉，提示LAM與ETV治療ACLF均有效。

ETV是一種脫氧鳥嘌呤核苷類似物，對病毒DNA多聚酶的活性具有抑制作用，它通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，主要作用于病毒逆轉錄的3個環節: HBV多聚酶的啟動、前基因組mRNA逆轉錄負鏈的形成、HBV DNA正鏈的合成，摻入到HBV DNA鏈上，從而終止DNA鏈的延伸和病毒復制。體外應用HBV轉染細胞的藥敏實驗顯示，ETV抗病毒活性最強，比其他核苷類似物高300倍以上。本研究顯示，各觀察時間點ETV組HBV DNA轉陰率均明顯高于LAM組，與LAM相比較，ETV能夠更快更強地抑制HBV DNA復制，從而更快地減輕肝臟炎癥損傷，促進肝功能恢復。從治療第4周起，ETV組較LAM組即出現PTA水平的顯著變化，隨治療時間延長，兩組肝功能指標總膽紅素、白蛋白、PTA及MELD評分均明顯改善。兩組ALT水平變化比較差異無統計學意義，考慮與治療時應用復方甘草酸苷、肝炎靈等強效保肝降酶藥物影響了轉氨酶水平有關。對ALCF患者而言，抗病毒是一個長期甚至持續終生的過程，LAM長期應用易發生HBV耐藥變異，而耐藥本身就可導致肝衰竭的發生。ETV耐藥發生于LAM耐藥變異的基礎上，需要至少增加1個耐藥位點，因此屬于高耐藥基因屏障藥物，耐藥率較低。對于需長期抗病毒治療的患者，特別是ALCF患者，強效低耐藥的ETV是更好的選擇。

參考文獻:

［1］中華醫學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組，中華醫學會肝病學分會重型肝病與人工肝學組.肝衰竭診療指南(2012年版)［J］.中華臨床感染病雜志，2012，5(6) : 321-327.

［2］陳灝珠，林果為，王吉耀.實用內科學［M］.14版.北京:人民衛生出版社，2013: 2043-2046.

［3］王宇明.肝衰竭命名、分型和診斷的新認識［J］.中華肝臟病雜志，2010，18(11) : 803-804.

［4］段鐘平，陳煜.重型肝炎及肝衰竭研究的進展與展望［J］.中華肝臟病雜志，2009，17(1) : 10-11.

［5］王宇明，湯影子.重型乙型肝炎發病機制研究進展［J］.傳染病信息，2008，21(2) : 68-71.

［6］徐肩桓，許鎮，舒欣，等.抗病毒治療對不同分期的乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭患者短期生存率的影響［J］.中山大學學報(醫學科學版)，2010，31(3) : 381-384.

［7］Tillmann HL，Hadem J，Leifeld L，et al.Safety and eficacy of lamivudine in patients with severe acute or fulminant hepatitis B，a multicenter experience［J］.J Viral Hepat，2006，13(8) : 256-263.

［8］Sun LJ，Yu JW，Zhao YH，et al.Influential factors of prognosis in lamivudine treatment for patients with acute-on-chronic hepatitis B liverfailure［J］.J Gastroenterol Hepatol，2010，25(3) : 583-590.

［9］朱洪芳，吳廣利，馬峰振，等.核苷類似物治療乙型肝炎病毒相關性肝衰竭的臨床觀察［J］.肝臟，2014，19(3) : 195-197.

(收稿日期:2015-01-15)

通信作者:董格峰

文章編號:1002-266X(2015)18-0077-02

文獻標志碼:B

中圖分類號:R575.3

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.18.029