中晚期非小細胞肺癌的外科治療進展

代敏，洪志鵬(昆明醫科大學第一附屬醫院，昆明650032)

·綜述·

中晚期非小細胞肺癌的外科治療進展

代敏，洪志鵬(昆明醫科大學第一附屬醫院，昆明650032)

摘要：以外科手術切除為主的綜合性治療仍是治療非小細胞肺癌的主要方法；隨著外科切除理論與技術手段的不斷改進，中晚期非小細胞肺癌的外科治療方式及觀念有了新的變化。本文主要論述了現階段中晚期非小細胞肺癌的術前分期、外科治療以及圍術期新輔助治療的諸多進展情況。

關鍵詞：肺腫瘤；中晚期；手術治療

迄今，外科手術仍然是肺癌的首選治療方法，對于大部分非小細胞肺癌 (NSCLC)患者選擇完整的腫瘤切除都具有較好的長期生存率[1,2]。然而如何選擇合適的病例以及采取適宜的手術方式才能獲得更好的遠期療效一直是研究的熱點和難點。隨著新輔助化療、放療及分子靶向治療的改善，NSCLC外科治療的適應證范圍較前明顯擴大。以循證醫學為基礎，明確術前分期，正確掌握NSCLC手術適應證，規范淋巴結清掃，降低手術創傷，減少圍術期并發癥的精準手術切除是提高NSCLC外科治療效果的唯一手段。本文就中晚期NSCLC術前分期、外科治療以及新輔助治療的新進展予以綜述。

1中晚期NSCLC術前分期

目前常用的無創分期方法主要包括胸部CT、PET聯合CT、MRI以及全身骨顯像(ECT)等。研究認為，PET聯合CT無論在特異性還是在敏感性方面都優于單用PET或CT檢查[3]。有創分期主要手段包括應用經支氣管鏡針吸活檢(TBNA)、氣管鏡超聲引導針吸活檢(EBUS-NA)、食管鏡超聲引導針吸活檢(EUS-NA)等，可以對任何部位的縱隔淋巴結進行穿刺活檢，逐漸替代縱隔鏡的金標準地位[4]。臨床最常用的分期方法依然是美國癌癥聯合委員會(AJCC)第7版TNM分期法[5]。有文獻報道，認為臟胸膜受侵(VPI)是NSCLC患者預后較差的因素之一[6]。因此，最新AJCC指南的TNM分期方案已將VPI考慮在內。目前研究認為，CT檢查主要用來術前評估腫瘤胸壁侵襲情況，但其準確性有限。超聲因其便捷性和實時性而逐漸受到重視。Tahiri等[7]研究結果顯示超聲檢查的敏感性為90%，特異性為85.7%，而CT檢查的敏感性和特異性分別為61.5%和84.6%。外科醫生操作的胸壁超聲診斷效果較CT確切，在患者的診斷、分期和手術決策時可用作替代方案。目前VPI對直徑<3 cm腫瘤研究較多，而對3～7 cm的腫瘤研究較少。然而，就VPI是否作為早期肺癌獨立的預后因素以及VPI的預后作用是否有腫瘤大小的依賴性，先前的研究也沒有得出一致的結論。Al-Alao等[8]通過分析接受肺葉切除術(直徑<7 cm)且術后診斷為T1～2N0M0NSCLC患者資料，認為VPI是早期NSCLC患者預后不良的因素之一，與腫瘤大小無關，VPI患者應歸為惡性程度較高一類人群治療。腫瘤負荷和驅動基因改變是NSCLC的重要預后因素。最新研究表明，晚期(Ⅳ期)NSCLC可以根據基因型、轉移器官和轉移病灶數量進一步分為3個亞組，即MI-Ⅰ組：表皮生長因子(EGFR)突變陽性和間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性；MI-Ⅱ組：EGFR 和 ALK野生型合并胸內轉移或1個遠處器官轉移(轉移病灶≤3個)；MI-Ⅲ組：EGFR 和 ALK野生型伴有1個遠處器官轉移(轉移病灶>3個)或多臟器轉移[9]。

2NSCLC淋巴結清掃

近年來，可切除NSCLC患者關于術中淋巴結的清掃一直是討論的熱點。淋巴結清掃是手術治療NSCLC的重要組成部分，這包括完整清掃同側縱隔淋巴結以及少數清掃對側縱隔淋巴結。而在早期肺癌中，同側淋巴結清掃并不能提高生存率，主要是為了后續治療提供更準確的分期[10]。而最近影像學檢查與肺癌篩查的結合提出是否可基于肺葉而進行選擇性淋巴結清掃，這對無明顯淋巴結轉移而肺功能較差的高齡患者有重要意義。Whitson等[11]進行了一項回顧性研究，發現腫瘤位置并不能提示淋巴結轉移的情形，在NSCLC的手術治療中，系統的淋巴結清掃仍是僅有的可選方式。與采樣式淋巴結清掃相比，根治性縱隔淋巴結清掃術可以改善患者的分期和整體生存率。此外一些學者觀察到Ⅰ期NSCLC患者術后病理學檢查更多的淋巴結可能有助于適當的分期及影響預后生存率。Riquet等[12]前瞻性地收集和回顧整理了2004～2009年共1 095例行肺癌切除+系統性淋巴清掃術患者已清掃肺和縱隔淋巴結的數量，用高斯曲線分析了反應淋巴結數量變化的個體差異和對預后整體生存率的影響，研究結果認為淋巴結清掃數量的可變性應根據研究的設計類型、腫瘤分期和淋巴結站數來決定。

3中晚期NSCLC的外科治療

2013年美國胸科醫師學會推薦肺葉切除作為早期NSCLC的標準外科治療，然而中晚期NSCLC的治療始終困擾胸外科醫師；尤其是Ⅲa期NSCLC，采用手術、放療、化療何種方法，學術觀點也不相同，許多學者傾向于將手術作為多學科綜合治療中的重要環節[13]，手術應體現最佳的臨床療效和患者的耐受程度。在許多情況下，對于少部分患者有限的切除可能是更可行的治療方法[14]。

在診治過程中，確診NSCLC為Ⅲa期的時機、N2轉移淋巴結的數目及形態至關重要，將直接影響治療方案的選擇[15]。對于T3N1的NSCLC患者首選手術切除，術后行輔助化療。影像學檢查發現單組縱隔淋巴結腫大或兩組縱隔淋巴結非融合腫大，可進一步行縱隔鏡檢查明確后行新輔助化療，然后行手術治療。術前臨床分期為N0，術中意外發現淋巴結分期為N2的患者，更傾向于實施根治性肺葉切除和縱隔淋巴結清掃術，其5年生存率有望達到35%[16]。而對于術前分期即診斷為Ⅲa期的病變，更傾向于實施新輔助化/放療，再根據誘導治療后的療效來決定是否進行外科治療。最近的臨床報道中并沒有顯示化療和放療后進行全肺切除術有較高的術后并發癥。

對于T4病變，淋巴結轉移狀態是決定是否實施手術治療的關鍵所在。在Ⅲb期，如果是T4N0～1則手術切除是唯一的選擇，而不應等到疾病進展到N2期。T4N0～1病變5年生存率可達43%，而T4N2～3僅為17%[17]。鑒于完整切除及鎖骨下動脈侵犯是影響T4N0～1病變預后的重要因素，故切除T4病變需要遴選合適的病例，并需要多學科綜合治療。相同肺葉內的衛星結節首選手術治療，也可選擇術前、術后新輔助化療。不可切除的Ⅲ期NSCLC包括[18]：①影像學檢查提示縱隔團塊轉陰影且縱隔鏡檢查陽性的NSCLC；②大部分NSCLC分期為T4和N3患者；③胸膜轉移結節、惡性胸水和惡性心包積液患者。

Ⅳ期NSCLC向來是外科治療的弱項，盡管手術無法取代化療、靶向治療在Ⅳ期肺癌治療中的地位，但仍有一小部分患者會從手術中受益，證據級別最高的是可切除的孤立性轉移，如孤立性肺轉移、腦轉移及腎上腺轉移[19]。有文獻[20]指出NSCLC合并腦轉移且KPS評分較高(RPA Ⅰ級)患者，肺部原發病灶已控制或達完全緩解情況下，腦內單發轉移灶或腫瘤位于功能相對不重要區域，可考慮行根治性手術切除。無論同期或者異期將原發灶和轉移病灶手術切除，均可很好地提高患者的中位生存時間，全切除癌腫及轉移灶可以進一步減少NSCLC全身進展的發生。賈克剛等[21]研究結果顯示手術治療NSCLC合并孤立性腦轉移術后1年生存率為80%，2年生存率為43%，3年生存率為14%，中位生存期可達2年。孤立性肺轉移需與雙原發肺癌相鑒別，盡管有應用廣泛的臨床標準，但在實際臨床工作中，仍有相當一部分病例最終無法鑒別。美國國家綜合癌癥網絡建議將原發灶和轉移灶可以作為兩個原發灶處理，在機體可以承受的情況下予以同期或者異期切除。研究結果表明對側肺葉轉移的NSCLC手術切除后的5年生存率可達20.5%[22]。在這種現實情況下，不錯失有可能帶來長期生存益處的外科手術，應是胸外科醫師不斷努力進取的方向。

4中晚期NSCLC圍術期新輔助治療

目前，臨床常用新輔助治療方案主要包括術前化療、術前聯合放化療、術后化療及術后放療。戴赟等[23]薈萃分析顯示，術前化療后手術與單純手術相比可明顯改善NSCLC患者術后生存率。Cerfolio等[24]回顧性分析216例NSCLC患者的臨床資料，結果顯示對中晚期的患者術前給予大劑量放療聯合化療可明顯延長術后無復發生存期。術前新輔助化療多推薦選擇第3代化療方案或支氣管動脈介入化療。周清華等[25]研究結果顯示第3代化療方案的療效優于第2代化療方案。術前化療使患者胸膜、腫瘤周圍組織、淋巴結均出現程度不等的纖維化，導致胸內局部組織厚韌、解剖結構模糊、血管脆性增加[26]。NSCLC患者多數全身情況較差，化療對患者全身狀況、肝腎功能及骨髓功能均影響較大，化療后休息1個月左右，待消化道等不良反應過后再手術有利于術后恢復。新輔助化療有提高NSCLC患者無病生存率、手術切除率和完全切除率的趨勢，毒性可耐受，不明顯增加并發癥[27]。目前，Ⅲa期NSCLC患者手術切除后以鉑類為基礎的輔助化療認為是標準的治療，NSCLC患者術后輔助化療的臨床療效目前已經被廣泛肯定，其主要目的是清除微小轉移灶或殘存灶，減少復發的機會，改善遠期生存療效，但其生存獲益在術后前5年，而對5年以后患者生存的貢獻有下降趨勢。對于N2期可切除NSCLC患者，術后放療可明顯改善局部復發率，亞組分析顯示術后化療可使無病生存和局部復發率降低，應注重個體化治療。臨床應根據患者個體差異、具體病情或術者的臨床經驗恰當選擇輔助治療方案。

目前，中晚期NSCLC以外科為主的綜合治療方法和技術有了較大進步，患者的預后和無復發生存率明顯改善。外科手術將如何進一步規范化、微創化，更好地與放療、化療以及分子靶向等手段相結合，使中晚期NSCLC的治療由多學科綜合治療模式逐步過渡到以外科治療為主的個體化治療，將是今后研究的重點。

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(收稿日期：2014-09-03)

通信作者：洪志鵬

基金項目：國家自然科學基金資助項目(81060010)；云南省科技廳、昆明醫科大學應用基礎研究聯合專項基金資助項目(2010CD160)。

中圖分類號：R734.2

文獻標志碼：A

文章編號：1002-266X(2015)05-0093-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.05.038