急性腎損傷預(yù)后標(biāo)記物的研究進(jìn)展

柳慧敏，那宇，高月花(安徽醫(yī)科大學(xué)解放軍306臨床學(xué)院，北京100101)

急性腎損傷預(yù)后標(biāo)記物的研究進(jìn)展

柳慧敏，那宇，高月花
(安徽醫(yī)科大學(xué)解放軍306臨床學(xué)院，北京100101)

摘要:許多新型生物標(biāo)記物可早期預(yù)測(cè)急性腎損傷，其中中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白的研究最為深入，且預(yù)測(cè)價(jià)值最高;其次是腎損傷因子1和胱蛋白酶抑制物C，后者已應(yīng)用于臨床;肝型脂肪酸結(jié)合蛋白、IL-18及N-乙酰β-D-氨基葡萄糖苷酶等研究較少且預(yù)測(cè)價(jià)值相對(duì)較弱，但這些生物標(biāo)記物是否可以預(yù)測(cè)急性腎損傷預(yù)后的研究較少。

關(guān)鍵詞:腎臟疾病;腎損傷;中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白;白細(xì)胞介素18;腎損傷因子1;胱蛋白酶抑制物C;肝型脂肪酸結(jié)合蛋白; N-乙酰β-D-氨基葡萄糖苷酶

急性腎損傷(AKI)是一組常見的以急性腎功能減退為特征的臨床綜合征，具有發(fā)病率和病死率高、透析風(fēng)險(xiǎn)大、知曉率低等特點(diǎn)［1］。2012年KDIGO指南對(duì)急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)(AKIN)的診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂。以往對(duì)AKI的早期診斷及預(yù)后判斷主要依靠血肌酐和尿量，但其有一定的滯后性。近幾十年各種AKI生物標(biāo)記物的診斷和預(yù)后價(jià)值逐漸成為研究熱點(diǎn)。其中研究較為深入的生物標(biāo)記物包括中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)、IL-18、腎損傷因子1(KIM-1)、胱蛋白酶抑制物C(CysC)、肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)、N-乙酰β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)等。大量研究表明，這些生物標(biāo)記物均可較血肌酐提前24～48 h預(yù)測(cè)AKI的發(fā)生［1］，為AKI的早期診斷和治療提供可能。現(xiàn)將AKI預(yù)后標(biāo)記物的研究進(jìn)展綜述如下。

1　NGAL

NGAL是脂質(zhì)運(yùn)載蛋白超家族的一員，最早于1989年由Allen等從人的中性粒細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，相對(duì)分子量為25 KD，共價(jià)結(jié)合在中性粒細(xì)胞明膠酶上，可在人體的一些組織包括腎臟、支氣管、肺、胃腸道等低水平表達(dá)［2］。NGAL主要由腎臟代謝，清除半衰期為10～20 min，由遠(yuǎn)端小管和集合管產(chǎn)生后，經(jīng)腎小球?yàn)V過，經(jīng)近端小管重吸收。NGAL是腎臟局部缺血損傷后最重要的上調(diào)基因之一，與腎小管上皮細(xì)胞受損關(guān)系密切，各種原因致腎小管功能受損時(shí)會(huì)引起NGAL重吸收障礙，導(dǎo)致血和尿NGAL水平升高。NGAL被認(rèn)為是預(yù)測(cè)各種原因并發(fā)AKI時(shí)最早出現(xiàn)異常的生物標(biāo)記物［3］。有研究［4］表明，成人心臟術(shù)后2 h血和尿NGAL均是預(yù)測(cè)患者發(fā)生AKI強(qiáng)烈的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，預(yù)測(cè)心臟術(shù)后發(fā)生AKI 的AUC分別為0.96、0.95，當(dāng)取截?cái)嘀捣謩e為150 ng/mL、100 μg/L時(shí)，敏感性和特異性分別為0.84、0.82及0.94、0.90。Renhua等［5］在一項(xiàng)前瞻性研究中共納入103例AKI住院患者，結(jié)果表明尿NGAL預(yù)測(cè)AKI患者需要行腎臟替代治療(RRT)治療、28 d內(nèi)死亡和腎功能恢復(fù)的AUC分別為0.775、0.723及0、655，而血CysC(sCysC)和尿IL-18預(yù)測(cè)AKI患者28天病死率方面僅限于邊緣價(jià)值，NAG 和IL-18等生物標(biāo)記物在腎功能丟失患者中明顯高于腎功能恢復(fù)患者，而血肌酐和sCysC在此方面沒有差異，但sCysC預(yù)測(cè)RRT的需要性的AUC為0.768。另外，Cruz等［6］納入307例普外科術(shù)后并發(fā)AKI的ICU患者研究表明，血NGAL預(yù)測(cè)AKI的診斷和需要行RRT治療的AUC分別為0.78、0.82，其峰值隨著外科術(shù)后患者并發(fā)AKI的嚴(yán)重程度的增加而增加，且和外科術(shù)后AKI患者RRT的使用率、ICU的病死率相關(guān)。Nisula等［7］對(duì)379例進(jìn)入ICU后并發(fā)AKI患者的研究表明，尿NGAL水平也和RRT的啟用有關(guān)，尿NGAL水平在進(jìn)入ICU后并發(fā)AKI患者需要RRT治療的AUC為0.839，預(yù)測(cè)的最佳截?cái)嘀禐?49 ng/mL，但該項(xiàng)研究并未提供其對(duì)進(jìn)入ICU后并發(fā)AKI患者的90天病死率的預(yù)測(cè)價(jià)值。但有研究［1］表明，NGAL是28天病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，聯(lián)合尿CysC、NGAL可預(yù)測(cè)60 d腎臟恢復(fù)，AUC為0.7～0.8，如果將臨床指標(biāo)(如A-PACHEⅡ、Charlson合并癥指數(shù))納入預(yù)測(cè)模型，可提高預(yù)測(cè)能力，AUC可達(dá)0.94。此外血NGAL還是膿毒癥并發(fā)AKI患者的診斷、嚴(yán)重分期、預(yù)后判斷的生物標(biāo)記物［8］，血NGAL水平和腎臟SOFA得分、CRP的高低及病死率明顯相關(guān)［9，10］。

2　CyC

CyC是一種由120個(gè)氨基酸組成的非糖基化蛋白，是胱氨酸蛋白酶的內(nèi)源性抑制劑，所有有核細(xì)胞均可產(chǎn)生，并以恒定的劑量持續(xù)地釋放入血。sCysC濃度不受年齡、性別和營(yíng)養(yǎng)等因素的影響且易測(cè)量。它可在近曲小管細(xì)胞中被完全重吸收及分解代謝，腎小管上皮細(xì)胞亦不分泌CysC，因此，正常人體尿液中是不存在CysC的。sCysC在體內(nèi)的清除率取決于腎小球?yàn)V過率，可作為評(píng)估腎小球?yàn)V過率的良好指標(biāo)，但惡性腫瘤、糖皮質(zhì)激素和甲狀腺功能紊亂等可引起sCysC的變化，當(dāng)腎小管受損后CysC重吸收障礙，可有少量的CysC隨尿液排出，尿CysC主要反映腎小管的損傷。研究［11］證明，sCysC較血肌酐可提前24～48 h升高，已明確可準(zhǔn)確用于AKI的早期診斷。最近一項(xiàng)研究［12］表明，sCysC預(yù)測(cè)心臟術(shù)后24 h內(nèi)患者發(fā)生AKI的AUC為0.72，當(dāng)聯(lián)合其他生物標(biāo)記物時(shí)其預(yù)測(cè)價(jià)值可提高到0.83。sCysC是腎臟功能恢復(fù)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，預(yù)測(cè)30 d內(nèi)腎臟恢復(fù)的AUC為0.87，且預(yù)測(cè)腎功能恢復(fù)的截?cái)嘀禐?.98 mg/L，預(yù)示著當(dāng)患者sCysC＞2.98 mg/L極有可能發(fā)展成終末期腎臟病，提早治療可能改善患者預(yù)后［13］。當(dāng)取截?cái)嘀禐?.98 mg/L時(shí)預(yù)測(cè)腎功能恢復(fù)的敏感性和特異性分別為80.5%和83.5%，預(yù)示著RRT啟動(dòng)時(shí)的高sCysC水平和不良腎臟預(yù)后相關(guān)。一項(xiàng)Meta分析納入6項(xiàng)研究共2 332例AKI患者，隨訪時(shí)間為5 d～1 a，結(jié)果表明AKI患者CysC水平的升高與死亡和透析風(fēng)險(xiǎn)高相關(guān)，且預(yù)后不佳，但具體升高的截?cái)嘀瞪许氝M(jìn)一步大量研究證實(shí)［14］。

3　KIM-1

KIM-1最早于1998年由Kramer等在缺血再灌注大鼠腎細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，是一種新的Ⅰ型跨膜糖蛋白，在正常腎臟幾乎不表達(dá)，高表達(dá)于損傷后腎近曲小管上皮細(xì)胞中，與腎臟近曲小管上皮細(xì)胞的早期損傷和修復(fù)有關(guān)。KIM-1 mRNA表達(dá)量以及尿液中KIM-1水平與腎組織的損傷程度呈正相關(guān)，即與AKI的嚴(yán)重程度相關(guān)。在膿毒癥相關(guān)AKI的研究中發(fā)現(xiàn)，KIM-1可早期預(yù)測(cè)AKI的發(fā)生，并與AKI的嚴(yán)重程度相關(guān)。另外，腎移植術(shù)后患者的KIM-1水平是腎功能恢復(fù)與否的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。在一項(xiàng)共193例成人冠脈造影術(shù)后患者發(fā)生AKI的研究［15］表明，介入治療和心臟術(shù)后12 h，KIM-1預(yù)測(cè)AKI發(fā)生的AUC分別為0.713和0.716，且KIM-1水平在急性腎小管壞死患者明顯高于造影劑和腎毒性等所致AKI患者。KIM-1不僅與AKI預(yù)后的評(píng)估、疾病的嚴(yán)重程度、院內(nèi)的病死率、RRT或死亡等相關(guān)，還和APACHEⅡ得分及MOF得分相關(guān)，在綜合需要透析患者的預(yù)后及院內(nèi)死亡方面，KIM-1聯(lián)合NGAL等可使AUC從0.61提高到0.83［16］。然而綜合數(shù)據(jù)顯示，KIM-1在需要RRT和AKI患者的死亡方面較其他尿生物標(biāo)記物預(yù)測(cè)價(jià)值弱［17］。

4　IL-18

IL-18是一種介導(dǎo)缺血性腎小管損傷的促炎蛋白，腎小管上皮細(xì)胞是IL-18的重要來源，腎小管上皮細(xì)胞受到缺血等刺激后前體IL-18迅速表達(dá)，被激活后參與腎損傷和修復(fù)過程。有研究表明，IL-18可于AKI后6 h開始升高，12 h達(dá)高峰，峰值可高于正常值的25倍，這預(yù)示著IL-18可能成為診斷AKI新的生物標(biāo)記物，可較血肌酐提前預(yù)測(cè)AKI的發(fā)生，但關(guān)于預(yù)測(cè)AKI進(jìn)展、預(yù)后判斷方面的研究較少。Nisula等［18］對(duì)1 439例ICU內(nèi)新發(fā)AKI患者的研究表明，24 h內(nèi)IL-18峰值預(yù)測(cè)AKI發(fā)展、AKI3期及RRT啟用的AUC分別為0.586、0.667和0.655，預(yù)測(cè)AKI患者90天病死率的AUC為0.536。另一項(xiàng)對(duì)95例AKI患者預(yù)后(發(fā)展成AKI3期或死亡)判斷的研究［19］表明，各種尿生物標(biāo)記物中，IL-18預(yù)測(cè)腎臟轉(zhuǎn)歸預(yù)后的價(jià)值最高，AUC為0.74 ～0.89，聯(lián)合KIM-1后AUC可達(dá)0.93。由此可見，IL-18單獨(dú)預(yù)測(cè)ICU內(nèi)AKI的發(fā)生、發(fā)展、RRT啟用及90天病死率的價(jià)值較低，聯(lián)合其他生物標(biāo)記物或臨床指標(biāo)可明顯提高預(yù)測(cè)價(jià)值，但目前研究較少。

5　NAG

NAG是應(yīng)用最為普遍的尿酶之一，主要存在于近端小管上皮細(xì)胞刷狀緣的溶酶體中。由于血液中的NAG相對(duì)分子量較大，不能被腎小球?yàn)V過，腎小管受損時(shí)排泄量異常增多，反映腎小管受損情況，是早期反映AKI的敏感指標(biāo)，且動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)尿NAG的變化可反映病情的變化趨勢(shì)及評(píng)估AKI的轉(zhuǎn)歸［20］。另外NAG預(yù)測(cè)泌尿系感染患者發(fā)生AKI的AUC為0.97，但是預(yù)測(cè)成人心臟術(shù)后12、24 h發(fā)生AKI的AUC卻分別為0.69、0.70［21］。在一項(xiàng)對(duì)201例成人AKI患者的尿KIM-1和尿NAG水平的研究表明，NAG預(yù)測(cè)需要RRT治療的預(yù)后及住院病死率為0.71，而血肌酐和尿量的預(yù)測(cè)價(jià)值分別為0.60、0.65。有研究［20］發(fā)現(xiàn)尿NAG水平和AKI患者RRT治療的需要性明顯相關(guān)，NAG預(yù)測(cè)RRT需要性的AUC為0.81，敏感性和特異性分別為0.85、0.62，NGA預(yù)測(cè)AKI患者需要RRT治療的敏感性較高而特異性較低。

6　L-FABP

L-FABP屬于脂肪酸結(jié)合蛋白家族，在肝臟、腎臟等多個(gè)臟器均可表達(dá)。由于L-FABP的相對(duì)分子量較小，在近端腎小管細(xì)胞受到損傷細(xì)胞膜通透性變化時(shí)快速溢出，為一個(gè)敏感、特異的組織損傷標(biāo)記物，在急性和慢性腎損傷的早期監(jiān)測(cè)中受到關(guān)注。在AKI時(shí)，L-FABP除具有腎臟保護(hù)作用外，還可早期發(fā)現(xiàn)腎小管的急性損傷［1］。有研究［22］表明尿LFABP預(yù)測(cè)AKI危病重患者7 d內(nèi)預(yù)后(包括損傷進(jìn)展、透析需要性及死亡)的AUC為0.79，當(dāng)結(jié)合臨床數(shù)據(jù)后預(yù)測(cè)價(jià)值可達(dá)0.82。

綜上所述，新型生物標(biāo)記物可較傳統(tǒng)的血肌酐、尿量等指標(biāo)早期預(yù)測(cè)AKI的發(fā)生。然而單獨(dú)采用一種生物標(biāo)記物對(duì)AKI早期診斷、預(yù)后判斷、RRT需要性及病死率等方面價(jià)值較低，需要聯(lián)合兩個(gè)或兩個(gè)以上的生物標(biāo)志物在AKI中開展更多大規(guī)模、多中心的臨床研究。

參考文獻(xiàn):

［1］Cruz DN，Bagshaw SM，Maisel A，et al.Use of biomarkers to assess prognosis and guide management of patients with acute kidney injury［J］.Contrib Nephrol，2013，(182) : 45-64.

［2］Singer E，Mark L，Paragas N，et al.Neutrophil gelatinase-associated lipocalin: Pathophysiology and clinical applications［J］.Acta Physiol，2013，207(4) : 663-672.

［3］Kim JD，Chee HK，Shin JK，et al.Novel early predictor of acute kidney injury after open heart surgery under cadiopulmonary bypass using plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin［J］.Korean J Thorac Cardiovasc Surg，2014，47(3) : 240-248.

［4］Bennett MR，Nehus E，Haffner C，et al.Pediatric reference ranges for acute kidney injury biomarkers［J］.Pediatr Nephrol，2015，30(4) : 677-685.

［5］Renhua L，Miaolin C，Junlin W，et al.The level of the biomarkers at the time of nephrology consultation might predict the prognosis of acute kidney injury in hospitalized patients［J］.Blood Purif，2014，38(2) : 89-95.

［6］Cruz DN，Gaiao S，Maisel A，et al.Neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a biomarker of cardiovascular disease: a systematic review［J］.Clin Chem Lab Med，2012，50(9) : 1533-1545.

［7］Nisula S，Yang R，Kaukonen KM，et al.The urine protein NGAL predicts renal replacement therapy，but not acute kidney injury or 90-day mortality incritically ill adult patients［J］.Anesth Analg，2014，119(1) : 95-102.

［8］Kim H，Hur M，Cruz DN，et al.Plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a biomarker for acute kidney injury in critically ill patients with suspected sepsis［J］.Clin Biochem，2013，46 (15) : 1414-1418.

［9］Vanmassenhove J，Glorieux G，Lameire N，et al.Influence of severity of illness on neutrophil gelatinase-associated lipocalin performance as a marker of acutekidney injury: a prospective cohort study of patients with sepsis［J］.BMC Nephrol，2015，(16) : 18.

［10］Hur M，Kim H，Lee S，et al.Diagnostic and prognostic utilities of multimarkers approach using procalcitonin，B-type natriuretic peptide，andneutrophil gelatinase-associated lipocalin in critically ill patients with suspected sepsis［J］.BMC Infect Dis，2014，(14) :224.

［11］Briguori C，Quintavalle C，Donnarumma E，et al.Novel biomarkers for contrast-induced acute kidney injury［J］.Biomed Res Int，2014，(2014) : 568738.

［12］Prowle JR，Calzavacca P，Licari E，et al.Combination of biomarkers for diagnosis of acute kidney injury after cardiopulmonary bypass［J］.Ren Fail，2015，37(3) : 408-416.

［13］Royakkers AA，Korevaar JC，van Suijlen JD，et al.Serum and urine cystatin C are poor biomarkers for acute kidney injury and renal replacement therapy［J］.Intensive Care Med，2011，37(3) : 493-501.

［14］Feng Y，Zhang Y，Li G，et al.Relationship of cystatin-C change and the prevalence of death or dialysis need after acute kidney injury: a meta-analysis［J］.Nephrology (Carlton)，2014，19(11) : 679-684.

［15］Torregrosa I，Montoliu C，Urios A，et al.Urinary KIM-1，NGAL and L-FABP for the diagnosis of AKI in patients with acute coronary syndrome or heart failure undergoing coronary angiography ［J］.Heart Vessels，2014 Jul 3.

［16］Antoine DJ，Sabbisetti VS，F(xiàn)rancis B，et al.Circulating kidney injury molecule-1 predicts prognosis and poor outcome in patients with acetaminophen-induced liver injury［J］.Hepatology，2015 Apr 18.doi: 10.1002/hep.27857.

［17］Huang Y，Don-Wauchope AC.The Clinical Utility of Kidney Injury Molecule 1 in the Prediction，Diagnosis and Prognosis of Acute Kidney Injury: A Systematic Review［J］.Inflamm Allergy Drug Targets，2011，10(4) : 260-271.

［18］Nisula S，Yang R，Poukkanen M，et al.Predictive value of urine interleukin-18 in the evolution and outcome of acute kidney injury in critically illadult patients［J］.Br J Anaesth，2015，114(3) :460-468.

［19］Arthur JM，Hill EG，Alge JL，et al.Evaluation of 32 urine biomarkers to predict the progression of acute kidney injury after cardiac surgery［J］.Kidney Int，2014，85(2) : 431-438.

［20］Pipelzadeh MH，Jalali A，Dezfulian AR，et al.A forward to optimization of antivenom therapy: An in vivo study upon the effectiveness of the antivenom againstearly and delayed nephrotoxicity induced by the venom of the Iranian scorpion Hemiscorpius lepturus in rat［J］.Toxicon，2015，(100) : 13-19.

［21］Taub PR，Borden KC，F(xiàn)ard A，et al.Role of biomarkers in the diagnosis and prognosis of acute kidney injury in patients with cardiorenal syndrome［J］.Expert Rev Cardiovasc Ther，2012，10(5) :657-667.

［22］Parr SK，Clark AJ，Bian A，et al.Urinary L-FABP predicts poor outcomes in critically ill patients with early acute kidney injury ［J］.Kidney Int，2015，87(3) : 640-648.

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(收稿日期:2015-02-03)

基金項(xiàng)目:“十二五”國(guó)家科技支撐計(jì)劃(2011BAI10B08) ;“十二五”全軍重大項(xiàng)目(AWS11J013)。

文章編號(hào):1002-266X(2015)19-0101-03

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

中圖分類號(hào):R446.1

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.19.039