非小細胞肺癌對TKI耐藥及其逆轉機制的研究進展

韓洪利

(天津市第三中心醫院，天津300171)

非小細胞肺癌對TKI耐藥及其逆轉機制的研究進展

韓洪利

(天津市第三中心醫院，天津300171)

近年來，以表皮生長因子受體(EGFR)為靶點的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)分子靶向治療，給用于非小細胞肺癌(NSCLC)患者帶來了新希望和新選擇的治療，其對NSCLC敏感人群的近期療效令人非常滿意，但與其他抗腫瘤藥一樣存在TKI也面臨著部分患者對治療不敏感或最終產生耐藥的情況。本文對TKI耐藥發生的機制和耐藥后應對策略的相關研究進行了綜述。

非小細胞肺癌；酪氨酸激酶抑制劑，耐藥；靶向治療

原癌基因c-erbB的表達產物是人表皮生長因子受體 (HER)，包括表皮生長因子受體(EGFR，即為HER1)、HER2、HER3及HER4[1,2]。研究發現，EGFR在非小細胞肺癌(NSCLC)患者腫瘤細胞中的表達最高可達80%。研究發現，EGFR的酪氨酸激酶(TK)區在腫瘤細胞的生長和凋亡過程中起著至關重要的作用。EGFR與配體結合后導致細胞內TK磷酸化，引發下游的級聯放大，激活一系列信號通路(Src/STAT通路、PI3K/Akt通路和MAPK通路等)，加速分泌TGF、IL-8、bFGF、VEGF等促進腫瘤生長的因子，上調腫瘤細胞增殖、侵襲、血管生成等生物學行為[3]。TK抑制劑(TKI)與EGFR-TK催化區域中Mg-ATP位點競爭性結合后可，截斷信號傳導，抑制酪氨酸激酶磷酸化，誘導細胞周期阻滯及、增加凋亡、抑制增殖，減少血管生成蛋白VEGF，從而能夠直接阻止腫瘤生長[4]。第一代TKI以吉非替尼和厄洛替尼為代表。最初的臨床研究結果顯示，NSCLC化療無效者的NSCLC患者中中有10%的對TKI治療有效[5]。早期研究表明，TKI的敏感人群為不吸煙的東方女性肺腺癌患者，有效率可達40%以上[6～8]。2014年美國NCCN建議將TKI用于有EGFR突變的NSCLC患者的一線治療[9]。雖然，TKI可使70%～80%的EGFR突變NSCLC患者獲益，但是隨著治療時間的延長推移患者多陸續出現耐藥，中位無進展生存期(PFS)不足8個月，復發率較高。現將NSCLC患者出現TKI耐藥的機制及應對策略綜述如下。

1 TKI耐藥的機制

TKI初始耐藥出現在60%的NSCLC患者身上，即使EGFR敏感突變的患者中也有近30%對TKI 耐藥。TKI耐藥存在原發性耐藥和繼發性耐藥兩種情況[10]。

1.1 原發性耐藥 原發性耐藥患者首次使用TKI治療即無腫瘤緩解，生存時間和生活質量沒有改善。可能與以下機制有關。

1.1.1 EGFR突變 EGFR敏感突變的患者對TKI的反應性好。2004年4～5月美國兩個研究小組在《The New England Journal of Medicine》和《Science》上同時發表關于“EGFR 基因突變預測TKI治療肺癌敏感性”的兩篇文章[11，12]。目前已經明確，EGFR基因敏感突變有3種方式：外顯子18單堿基替換、外顯子19缺失和外顯子21單堿基替換扥三種形式。EGFR敏感突變的總體發生率為5%～15%，東亞人群略高為25%～35%，EGFR突變者對TKI的有效率為60%～80%，中位生存時間可達30 個月以上[13]。而無EGFR突變的野生型患者中90%的患者對TKI原發耐藥，僅10%的患者治療有效。高敏感的等位基因檢測發現，部分患者在TKI治療前就存在低于檢測閾值濃度的外顯子20的T790M突變，提示T790M突變與TKI原發耐藥有關。3%～16%的患者存在EGFR突變，胞外配體結合區第2～7外顯子的框架缺失，產生的EGFR突變體Ⅲ無法與TKI結合，產生耐藥[14]。此外，一些EGFR的二次突變與TKI耐藥有關，如二次EGFR激酶突變、L858R突變、二次D761Y點突變等。

1.1.2 K-Ras突變 K-Ras是原癌基因Ras家族成員之一，對細胞內EGFR下游信號的傳導起重要作用，可促進腫瘤細胞增長。研究發現，15%～30%的NSCLC吸煙患者存在K-Ras突變。K-Ras突變參與了腫瘤微轉移機制，通過Ras/Raf信號傳導途徑導致細胞增殖加速，凋亡減少，使腫瘤細胞對TKI產生原發或繼發性耐藥[15]。最常見K-Ras突變是第12位點Gly被Val取代，8.2%的TKI耐藥由此原因引起[16]。個體化的TKI治療要求聯合檢測EGFR和K-Ras突變。2008年美國NCCN建議對EGFR突變且K-Ras突變的不吸煙的晚期NSCLC患者一線應用厄洛替尼。K-Ras突變同時降低化療效果降低常提示，是預后不良的指標[17]。

1.1.3 上皮細胞間質化轉變(EMT) EMT使腫瘤細胞黏附蛋白損失，誘導腫瘤細胞侵襲、遷移、增殖，間充質細胞比上皮細胞更易發生EGFR-TKI耐藥[18]。Anexelekto(AXL)拮抗劑SGI-7079可抑制間質細胞對TKI的耐藥[19]。EMT檢測指標能預測出EGFR突變型和野生型NSCLC患者對TKI的敏感性。

1.1.4 PTEN失活 PTEN是最早發現的抑癌基因，是10號染色體上的磷酸酶基因。PTEN啟動子的過度甲基化使PTEN失活，激活信號通路PI3K，雷帕霉素靶蛋白表達上調，促進腫瘤增殖，抑制凋亡，通過補償性機制對抗EGFR-TKI誘導的細胞凋亡，產生耐藥[20]。

1.2 繼發性耐藥 繼發性耐藥是指有EGFR突變的患者使用EGFR-TKI單藥初始治療有效，然后出現TKI耐藥，治療30 d后腫瘤進展發生在治療30 d后。其可能發生機制有以下方面。

1.2.1 T790M突變 EGFR外顯子20發生T790M突變，即TK催化區的790位點處蛋氨酸替換蘇氨酸，T突變為M，阻止Mg-ATP位點上的TKI競爭結合，再次激活EGFR，從而引起耐藥[21]。T790M突變是腫瘤對TKI繼發性耐藥的重要原因，50%的耐藥患者存在T790M突變[22]。Pao等[23]報道，TKI治療后耐藥的外顯子21突變患者的T790M突變發生率增加100倍。另有文獻報道，在53例TKI敏感的患者體內沒有檢出T790M突變，在TKI抵抗的患者中T790M突變檢出率達48.3%，且沒有K-Ras基因的突變[24]。高敏感的等位基因檢測發現小部分患者在TKI治療前存在低于檢測閾值濃度的外顯子20的T790M突變，TKI治療后，由于藥物的選擇作用，T790M增殖，造成耐藥，停用TKI一段時間后隨著T790M減少，腫瘤對TKI的敏感性可以恢復[25]。T790M突變體可協同其他EGFR突變體的作用，提高酪氨酸激酶活性，使腫瘤生長加速[26]。研究表明，T790M突變與非小細胞肺癌的不良預后有關[27]。

1.2.2 c-Met擴增 已證實c-Met擴增的出現與TKI耐藥有關[28]。c-MET擴增激活HER-3，造成TKI耐藥[29]。c-Met擴增引起酪氨酸激酶(Src)活性明顯上升，Src抑制劑能夠對抗c-Met擴增的TKI耐藥[30]。有研究統計了一組使用TKI治療的NSCLC患者，其中有29例位對TKI耐藥，53例位對TKI敏感，通過對這些患者腫瘤組織樣本的檢測發現，在對TKI敏感的患者中c-MET擴增發生率為3.8%(2/53)；，耐藥患者的c-Met的擴增率明顯升高(17.2%)，中位生存期僅4.1個月，總生存期8.0個月；高通量基因組掃描證實有20.9%的TKI耐藥患者出現c-Met基因擴增，遠高于沒有接受TKI治療的3.2%；有c-Met擴增與T790M共存的病例，可單獨存在于同一患者的不同病灶中，提示c-Met擴增與T790M無關。

1.2.3 ATP結合盒式轉運蛋白(ABC)的藥泵激活 ATP結合盒式轉運蛋白可將TKI排出細胞外，腫瘤細胞長期暴露在TKI中，使G2蛋白和轉運P蛋白被激活，產生耐藥。機制是：①活化的轉運蛋白將藥物排出細胞外；②通過解毒作用降低藥物活性；③藥物作用點發生結構適應性改變；④細胞凋亡抑制和細胞周期停滯。

1.2.4 死亡相關蛋白激酶(DAPK)甲基化 新近研究發現，細胞的遺傳學變化可造成抗癌藥物的耐藥，例如CpG的DNA甲基化。DAPK超甲基化可以造成TKI耐藥，DAPK抑制劑可使耐藥細胞重新致敏[31]。

1.2.5 細胞信號旁路激活 腫瘤基因的異質性對腫瘤細胞生長非常有利，旁路的激活很容易代替被阻斷的主要信號通路，維持腫瘤生長。許多腫瘤組織的IGF-1R過度表達，促進了細胞生長和分化[32]。IGF-1R使PI3K/Akt和Ras/Raf/MEK/ERK通路活化，激活HER-3，導致TKI耐藥。最新研究證明，IGF受體抑制劑與TKI聯合使用，可以有效對抗TKI繼發性耐藥[33]。EGFR信號通路的激活促進bFGF和VEGF的合成，EGFR抑制劑作用相反。Viloria-Petit等[34]證實，VEGF和VEGFR的表達變異是造成腫瘤細胞對EGFR-TKI耐藥的主要原因之一。ErbB3介導的P13K信號通路的持續激活、TGF使EGFR的其他配體表達升高、FGF-FGFR通路的激活、HER-3配體HRG的表達、p53突變、COX-2的上調等也都被認為與TKI繼發性耐藥密切相關[35]。

2 TKI耐藥的應對策略

2.1 應用使用EGFR抑制劑逆轉TKI耐藥

2.1.1 使用不可逆性EGFR-TKI 第一代TKI在EGFR-TK催化區與ATP結合位點非共價結合，從而對酪氨酸激酶起抑制作用。第二代TKI的作用方式不同，藥物與TK區的cys-797位點共價結合，阻礙ATP與之結合，增強封鎖效應，提高對腫瘤細胞的不可逆抑制，可同時針對EGFR家族的多個成員，能對抗T790M突變產生的耐藥[36]。第二代TKI中HKI-272是HER1-3的不可逆抑制劑；XL647可抑制HER1-2和VEGFR2的活性；阿法替尼能夠不可逆抑制EGFR及HER2[37，38]；HM781-36B是非選擇性的TKI，對HER家族成員有更廣泛的不可逆抑制作用，能針對HER2、HER4和EGFR-T790M突變等多個靶點[39]；以及EKB-569、CI-1033等新的TKI因其不同的作用方式和可能的受益人群，正在或即將進入臨床研究[40，41]。azd9291是一種新型口服、強效、針對EGFR-T790M二次突變和野生型突變的第三代的不可逆TKI，這種單苯胺基嘧啶化合物在結構上不同于其他第三代TKI，對耐藥患者的效果更為顯著，目前正在進行Ⅰ期臨床試驗[42]。

2.1.2 EGFR-TKI 聯合應用其他靶向藥物 c-Met受體拮抗劑PHA-665752可提高NSCLC患者的PFS和總生存率(OS)，同時降低死亡風險3倍；HGF過表達的抑制劑PF2341066也被證實臨床有效[43]。c-Met基因的擴增和HGF的過表達通常與T790M突變共存，聯合使用不可逆性EGFR-TKI及c-Met受體拮抗劑有望更好地解決耐藥問題。2%～7%NSCLC患者存在間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排，2012年美國FDA批準克卓替尼用于有ALK基因重排晚期NSCLC患者，有效率達80%。但是很多患者1年后出現克卓替尼耐藥。ceritinib(LDK378)是第一個通過體內和體外試驗獲得臨床前評價的第二代ALK抑制劑，通過能與ALK形成強有力的共價結合而，有效地抑制了i1171t和L1196M的基因突變，可以克服克卓替尼耐藥[44]。

2.2.2 改變TKI給藥方式 最近的研究顯示，通過給藥方式的變化可以改善厄洛替尼的療效，增加有效作用的持續時間。① 低劑量連續結合高劑量脈沖給藥：可延緩耐藥的產生[45]。②停藥一段時間后繼續使用間斷性用藥 EGFR-TKI：Riely等[46]報道EGFR-TKI繼發性耐藥后立即停藥會導致腫瘤快速進展，停藥3周后重新使用EGFR-TKI會使腫瘤縮小，PET檢查的SUV值下降，但未達到CR和PR，加用依維莫司(mTOR抑制劑)后未見療效和生存的獲益。提示因繼發性耐藥停用EGFR-TKI后癥狀加重的患者，在開始新的治療前應繼續EGFR-TKI治療，或許能減慢腫瘤的發展。③序貫化療后重新用藥使用EGFR-TKI：腫瘤細胞存在異質性，EGFR-TKI繼發性耐藥的患者僅部分細胞出現T790M突變，相當比例的腫瘤細胞對TKI仍然敏感。通過化療殺滅二次突變細胞，然后繼續給予TKI可能控制腫瘤的發展。靶向治療獲益的NSCLC患者大多數在腫瘤進展時仍有較好的PS評分，序貫化療能明顯提高患者的生存時間[47]。臺灣的一項研究結果顯示，當TKI治療失敗后，選擇性化療能夠使部分患者受益。

2.3 聯合應用其他化療藥物

2.3.1 順鉑 自噬性溶酶體分解細胞內變異蛋白質和受損細胞器，維持細胞生長所需的內部環境，也為腫瘤細胞的過渡增值提供內源性氨基酸，自噬作用受損將導致細胞死亡。有研究表明，順鉑能夠抑制腫瘤細胞的自噬功能，與厄洛替尼聯合能夠改變肺腺癌細胞對TKI胞內結合體的自噬水平，提高細胞對厄洛替尼的敏感性，從而增加療效[48]。

2.3.2 NBI1 NBI1是ATP不可逆性抑制劑。一項研究表明，NBI1能夠殺滅對TKI耐藥的腫瘤細胞，與TKI聯合使用可降低TKI有效劑量和致死劑量[49]。

2.3.3 組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑 HDAC使細胞核轉錄因子和蛋白乙酰化，抑制抑癌蛋白的合成和作用，導致細胞過度增殖和腫瘤發生。曲古抑菌素A(TSA)是HDAC抑制劑，具有增強抗腫瘤療效的潛力，可以導致細胞生長停滯。體外研究發現，TSA能增加半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶的裂解，抑制EGFR活性，提高厄洛替尼的療效[50]。

2.3.4 培美曲塞 TKI和培美曲塞目前都被批準用于晚期肺腺癌患者的一線治療。臨床研究發現，當TKI耐藥的PC9肺癌細胞株同時暴露于培美曲塞和TKI中會產生協同細胞毒作用，培美曲塞會抑制細胞外信號磷酸化調節激酶，從而降低磷酸化的水平，通過周期特異性細胞毒作用來對抗TKI誘導的G0和G1期耐藥，提示TKI聯合培美曲塞可能是繼發TKI耐藥的NSCLC患者的有益治療策略[51]。

2.3.5 enzastaurin和厄洛替尼 絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑能夠阻礙通過蛋白激酶C(PKC)和磷脂酰肌醇激酶(PI3K)途徑進行的血管新生、細胞凋亡和增殖信號轉導。研究表明，enzastaurin和厄洛替尼聯合治療晚期NSCLC患者不會降低TKI的療效[52]。

2.3.6 中藥提取物 最近研究發現，朝鮮淫羊藿提取物(EEF)與TKI聯合使用能抑制NSCLC新生血管內皮細胞生長，抑制HER-2、HER-3和EGFR下游信號通路的活性，抑制腫瘤生長，克服T790M介導的TKI耐藥[53]。

2.3.7 西妥昔單抗 西妥昔單抗和厄洛替尼聯合能使T790M和L858R突變的NSCLC細胞的耐藥發生逆轉[54]。與厄洛替尼單藥治療相比，聯合用藥可以增加耐EGFR-TKI細胞的凋亡，減少細胞增殖，增加對依賴EGFR信號的抑制。

2.4 聯合應用放療 最近一項Ⅲ期臨床試驗表明，TKI通過阻斷細胞生長途徑增加放療敏感性，放療也可通過創造缺氧環境來殺死腫瘤細胞，進而提高TKI的療效[55]。TKI聯合放療取得了一定進展并且毒性可控。

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