病變冠狀動脈內置入不同類型藥物洗脫支架的冠心病患者支架內血栓發生率比較

敬銳，林文華

（泰達國際心血管病醫院，天津 300457）

藥物洗脫支架的出現是冠狀動脈支架治療史上的一個飛躍，其出現在很大程度上降低了支架內再狹窄的幾率，減少和延遲了患者經歷再次血運重建的幾率和時間。但隨著越來越多藥物洗脫支架的置入，其支架內血栓的風險亦逐漸引起介入醫生的重視。目前，支架內血栓根據發生的時間被分為急性期血栓、亞急性期血栓、晚期血栓和極晚期血栓。支架內血栓形成的機制及相關危險因素極為復雜，目前普遍認為，早期血栓主要歸因于手術操作和不適當的抗血小板治療，晚期血栓的主要因素是患者對雙重抗血小板治療的依從性，超晚期血栓則主要與晚期貼壁不良，內皮化不良，支架斷裂以及過敏反應有關。本研究對病變冠狀動脈內置入不同類型藥物洗脫支架的冠心病患者支架內血栓發生率進行比較，旨在為臨床選擇支架類型提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011年1月～2012年12月泰達國際心血管病醫院收治的置入雷帕霉素或其衍生物藥物洗脫支架患者346例，男235例，女111例;年齡（65.9±17.1）歲;均經同一介入術者完成，術中完成后擴張、術后完成標準12個月雙聯抗血小板治療的患者。其中穩定性心絞痛170例，不穩定性心絞痛82例，急性心肌梗死94例。所有患者根據手術所用支架類型分為Buma組157例、Xience V組111例、Promus組78例，各組一般資料無統計學差異，具有可比性。

1.2 觀察方法 所有患者隨訪至2014年12月，至少隨訪2 a。統計所有經冠狀動脈造影確診的支架內血栓時間，并進行統計分析。

1.3 統計學方法 采用SPSS19.0統計軟件。組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

Buma組、Xience V組、Promus組急性期血栓者分別為2、1、0例，兩兩比較，P均 ＞0.05;亞急性期血栓者分別為1、0、1例，兩兩比較，P均 ＞0.05;晚期血栓者分別為3、1、1例，兩兩比較，P均 ＞0.05;極晚期血栓者分別為5、0、0例，Buma組分別與Xience V 組、Promus組比較，P均 ＜0.05。

3 討論

支架內血栓形成機制尚未完全闡明。目前認為，支架內血栓形成的主要原因是血小板的黏附和聚集以及由血小板誘發的血栓形成。金屬支架作為異物，其表面的陽離子電荷作用可明顯增加血小板的激活和血凝過程，血小板常在其表面沉積，金屬支架表面生物—血流相容性降低，易誘發支架內血栓形成［1］。支架置入后常導致局部動脈損傷，造成動脈損傷處的粥樣硬化斑塊破裂，血管內膜甚至中膜損傷，內皮暴露，釋放血管性假血友病因子等粘連蛋白，導致血小板黏附、聚集和激活，激活的血小板釋放血栓素A2、5-羥色胺、腺苷二磷酸及血小板因子，使得血小板進一步聚集，形成血栓。血小板活化后，還可顯著地加速凝血酶的生成，激活凝血系統。同時血管內膜的損傷、組織因子的釋放又激活了內、外源性凝血途徑［2，3］。

支架內血栓與手術操作、不適當的抗血小板治療、雙重抗血小板治療的依從性、晚期貼壁不良、內皮化不良、支架斷裂、過敏反應等多種因素有關［4，5］。而晚期貼壁不良、內皮化不良、支架斷裂、過敏反應等因素均與支架本身的材質與工藝有一定的相關性，而這幾個因素又恰恰已經被認為是支架內晚期與極晚期血栓形成的重要原因。因此，支架類型似乎可以被認為與晚期、極晚期血栓事件相關性較強，而與急性期與亞急性期血栓事件相關性較差［6］。為了證明這一假設的真實性，我們將既往置入支架的患者與血栓事件的發生率進行了相關的總結和比較。

為了盡可能減少干擾的因素，我們入選的所有患者均完成了12個月的標準雙聯抗血小板治療，排除了藥物依從性造成的影響，并盡量減低不適當抗血小板治療的影響。目前雖然臨床上存在阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗等現象，但并不認為常規檢測血小板聚集率可改善相關預后，因此關于抗血小板藥物抵抗的問題，并不會對我們的結果造成太大影響。同時，所有手術由同一介入醫生完成，且均完成后擴張，盡量減少因手術操作造成的影響。另一方面，所有支架均為雷帕霉素或其衍生物洗脫支架，減少藥物涂層不同對血栓發生率的影響。

本研究顯示，Xience V、Promus組極晚期血栓發生率較Buma組低，這與我們的假設相符。由于盡可能減少了手術操作的差異，減低了因支架覆蓋病變不全、支架釋放不充分、釋放壓力不足、支架貼壁不良等造成急性與亞急性血栓事件的風險，因此不同支架在急性與亞急性期血栓事件上未體現出統計學差異。再次驗證了急性期與亞急性期血栓主要與手術操作有關的共識。而極晚期血栓的差異，證實了不同類型支架對血管內皮、管壁等組織存在不同的影響有關，這與其工藝與材質有一定相關性。藥物洗脫支架主要從兩方面影響支架血栓形成的發生［7，8］:一方面，目前常用的藥物包括雷帕霉素、紫杉醇等，它們有抑制血管平滑肌細胞的增殖和遷移，抑制血管內膜的增生、改善血管內皮功能，抑制炎性反應等作用。但這種抑制作用是非選擇性的，如雷帕霉素和紫杉醇，在抑制血管平滑肌細胞增殖的同時也抑制了血管內皮細胞的增生和血管的再內皮化，導致血管的延遲愈合，是晚期血栓形成的主要原因。雖然血管未內皮化不是血栓形成的絕對條件，但是在支架內血栓發生過程中，內皮化延遲是一個必不可少的因素。在未內皮化的同時，如出現抗血小板治療中斷、抗血小板藥物抵抗、血栓體質或者血流減慢等因素，多種因素相互作用，就更易出現支架內晚期血栓［9，10］。另一方面，控制藥物的釋放引起的炎性反應。有研究［11，12］發現，發生支架血栓的局部血管壁具有共同的炎性反應，形態學上表現為局部CD+45T淋巴細胞和嗜酸粒細胞聚集為主的高敏免疫反應，高敏反應多發生于DES置入4個月后，此時洗脫藥物基本上釋放完畢，因此推測其發生最有可能與DES多聚載體有關。

目前的藥物洗脫支架中，第一代以Buma和Taxus為代表，第二代以 Xience V和 Promus為代表，第三代支架已經開始進入臨床試驗階段。總的來說，第二代支架相較第一代支架具備更好的臨床預后，這與其工藝的改進、材質的變化、藥物的選擇、釋放方式等有很大的關系。本研究結果表明，第二代支架較第一代支架優勢明顯，這與介入醫生的共識相一致。

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