帕金森病輕度認知功能障礙的研究進展

馬騰云，韓順昌，馮娟

（中國醫科大學附屬盛京醫院，沈陽 110004）

認知功能損害是最常見和最重要的帕金森病非運動癥狀之一，并且嚴重影響患者的功能獨立性和生活質量［1］。近年來，帕金森病輕度認知功能障礙（PD-MCI）成為研究的焦點［2］，輕度認知功能障礙是指對日常生活功能影響很小且沒有發展為癡呆的認知功能障礙，且認知功能損害不能簡單歸因于老化［3］。本文就PD-MCI的研究進展作一綜述。

1 流行病學

在確診帕金森病后的3～5 a，不同程度的認知功能障礙很常見，由于所采用研究方法、研究人群及診斷標準等的不同，不同的研究結果顯示帕金森病患者中 20% ～ 57% 存在 PD-MCI［4］。Broeders 等［5］對123例帕金森病患者的隨訪研究發現，35%的患者在研究開始時診斷為PD-MCI，3 a后53%的患者存在PD-MCI，5 a后50%患者存在PD-MCI，其中20例發展為帕金森病癡呆（PDD）。Aarsland等研究顯示，25.8%的PD患者有PD-MCI，其中記憶力損害占13.3%，視空間能力損害占11%，注意力/執行能力損害占10.1%，PD-MCI發生的相關因素有老齡（評估時年齡及發病年齡）、男性、抑郁、運動癥狀的嚴重程度和疾病的進展階段［6］。一項關于長病程（≥10 a）PD患者的認知功能下降的研究［7］顯示，31個月后21.7%認知功能正常的PD患者發展為PDMCI且伴隨著注意力、執行功能和記憶力的下降，42.3%的PD-MCI患者發展為PDD且伴隨著視空間能力、注意力和執行功能的惡化?？梢姡琍D-MCI在PD患者中很常見且有發展為PDD的風險，如何預測PDD的發生并對其采取相應的干預措施成為今后研究的重點。

2 發病機制及病理學特點

2.1 發病機制 PD-MCI的發病機制目前尚未明確，但有越來越多的研究顯示不同神經遞質的改變可能是導致PD認知功能下降的機制。有研究［8］發現，紋狀體多巴胺去神經支配及島葉的D2受體缺失可導致PD-MCI尤其是執行功能下。另一研究［9］顯示，早期PD患者中，黑質紋狀體多巴胺能不足與執行功能受損相關，而與記憶力、視空間能力受損無關。PD患者的視空間能力的損傷可能是由空間轉換程序的損傷造成的，而這些程序是由聯系基底節、前額皮質、輔助運動區和頂葉皮質的多巴胺通路所介導的［10］。丘腦、中腦、顳葉皮層、海馬和小腦等部位的乙酰膽堿受體的減少與PD-MCI的認知損害嚴重程度相關［11］。

2.2 病理學特點 目前關于PD-MCI的病理學研究較少，其病理改變的類型存在異質性，包括路易小體、Alzheimer樣的病理改變及腦血管病樣病理改變等［12］。Braak 等［13］研究發現，PD 患者路易小體的病理改變進程是按照一定的順序進行的，從腦橋和腦干經過前腦和邊緣系統，最后是新皮質，這些階段性的進展可能是伴隨著認知功能下降出現的。

3 臨床表現

3.1 PD-MCI亞型 PD-MCI的臨床表現多種多樣，可出現多個認知域的損害。按受損認知領域的不同，PD-MCI分為以下2種亞型:①單域PD-MCI，即單一認知域（指明受損的認知域）兩項測驗異常，而其他認知域未受損;②多域PD-MCI，兩個及兩個以上認知域（指明受損認知域）中至少有一項測驗異常［3］。PD-MCI存在異質性，這是與 Alzheimer病所不同的，其主要為額葉皮質下的注意力—執行區域受累，也可有視空間能力和記憶力的受損［14］。但總體而言，非遺忘性單域受損（例如任何單一非記憶域）是PD-MCI中最為普遍的亞型［2］。

3.2 PD-MCI運動癥狀特點 運動癥狀是PD最重要的臨床癥狀，明確PD-MCI的運動癥狀特點有助于對PD-MCI的早期識別及監測。但目前國內外關于PD-MCI及其與PD運動癥狀關系的研究相對較少，關于兩者之間的關系，目前尚未達成一致意見。國外有研究顯示，帕金森病的首發運動癥狀與其認知功能評分有相關性，以姿勢步態異常為首發癥狀者其全面認知功能評分顯著低于以震顫為首發癥狀者，但表示疾病嚴重程度的H＆Y分級與認知功能障礙的程度無關［15］。另一研究［16］結果顯示，PDMCI患者的姿勢穩定性及步態異常評分均高于認知功能正常的PD患者。姿勢穩定性及步態異常為主的癥狀可能與PD認知功能障礙的發生存在相關性。

4 影像學表現

4.1 正電子發射斷層成像 有研究顯示，與認知功能正常的PD患者相比，多域PD-MCI患者的額葉前部與頂葉的代謝降低，而腦干與小腦的代謝增高，而單域PD-MCI患者上述部位的代謝率介于兩者之間［17］。

4.2 核磁共振成像 一項關于認知功能損傷的PD患者的灰質體積改變的研究結果顯示，與非癡呆的PD患者相比，PDD患者的海馬、顳葉及額頂部灰質體積減小，腦干及小腦的灰質體積增加，這些改變與視空間功能缺損及語言流暢性相關，但PD-MCI患者與認知功能正常的PD患者之間并未發現灰質改變體積的差異［18］。但也有研究［19］顯示，與認知功能正常的PD患者相比，PD-MCI患者有海馬的萎縮，并且不同于認知功能正常的PD患者，PD-MCI患者的腦萎縮模式與PDD患者類似，以海馬、前額葉皮層、枕葉的灰質和白質及頂葉的白質萎縮為特點。另外一項研究［20］顯示，PD的認知功能下降可能與白質纖維束的微結構改變有關，而使用彌散張量成像發現這種改變可能成為早期識別PD認知功能下降的神經影像學方法。

5 診斷

2012年國際運動障礙協會（MDS）制定了PDMCI的診斷標準。①納入標準:根據英國腦庫標準確診PD，患者主訴或被觀察者發現在PD的基礎上出現認知功能的下降，經神經心理學測試證實有認知損害的證據，認知損害尚不足以影響功能獨立性;②排除標準:根據MDS診斷標準診斷為PDD，存在認知損害的其他原發性病因，PD相關的其他癥狀可以顯著影響認知功能測試。該診斷標準包括2級，Ⅰ級標準為簡略評價，要求適用于PD的全面認知功能評價量表存在異?；蛑辽?組有限的神經心理學量表存在異常;Ⅱ級標準為綜合評價，應采用正規全面的神經心理學測驗，包含PD-MCI相關的5個認知領域，且每個領域至少包含兩項測驗，必須存在兩項測驗異常（低于正常標準的1～2個標準差），即單一認知領域中的兩項異常，或不同認知領域中的兩項異常，Ⅱ級標準可均等地評估所有認知域，提高敏感度和確信度，且可進行PD-MCI亞型的分類［3］。

6 治療

6.1 藥物治療 如前所述，PD-MCI的發病機制可能涉及多種神經遞質的參與，這些機制也為針對PD-MCI的藥物治療提供了理論依據。研究顯示，膽堿酯酶抑制劑可顯著減緩MMSE評分的下降速度，對治療PD患者的認知功能損害有效;而美金剛卻無該效果，但兩者對PD患者的整體臨床表現都有改善［21］。一項大型的隨機對照試驗結果顯示，與安慰劑相比，膽堿酯酶抑制藥利凡斯的明（屬第二代中樞膽堿酯酶抑制藥，對大腦皮層和海馬的膽堿酯酶有選擇性抑制作用）可顯著提高PDD整體認知功能和臨床表現［22］，利凡斯的明也是目前惟一被證實治療PDD有效的藥物［23］。這些治療是否能延緩PD-MCI進展為PDD是今后研究的關鍵問題。

6.2 非藥物療法 改善認知功能的非藥物療法有認知訓練、運動、重復經顱磁刺激和經顱直流電刺激等，但這些干預措施是否可用于PD-MCI的治療及其治療效果尚需大規模的臨床試驗進一步驗證［24］。已有越來越多的證據表明，適當的運動不僅可以改善PD患者的運動癥狀，對認知功能的改善也是有效的，尤其是執行功能，應該推薦運動作為日常管理和神經康復的一部分［25］。

綜上所述，PD-MCI在疾病早期甚至開始應用多巴胺治療之前即可出現，認知損害的領域及認知功能下降的速度存在異質性，對日常生活功能影響較小，但對患者的工具應用能力可產生影響，導致生活質量的下降，且會增加進展為癡呆的風險。目前已有的神經影像學及治療等方面的研究結果對PDMCI的早期識別及干預均有一定的指導意義，但尚無統一的臨床指南，進一步確定PD-MCI發生發展的危險因素，并對其進行干預，從而阻止或延緩其向癡呆的轉化成為今后研究的重點。

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