重癥急性胰腺炎合并胃腸損害機(jī)制的研究進(jìn)展

重癥急性胰腺炎合并胃腸損害機(jī)制的研究進(jìn)展

余珊，周賢

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,四川瀘州646000)

摘要：急性胰腺炎尤其是重癥急性胰腺炎(SAP)患者早期常出現(xiàn)胃腸功能障礙和黏膜病變。SAP并胃腸動(dòng)力障礙與神經(jīng)因素、NO過(guò)量、胃腸激素變化、炎癥介質(zhì)過(guò)量表達(dá) 、消化系Cajal間質(zhì)細(xì)胞缺失、胰腺炎相關(guān)性腹水等有關(guān)，SAP并發(fā)消化性潰瘍的機(jī)制仍不完全清楚，多數(shù)研究認(rèn)為與胰腺本身病變所致的黏膜損害因素加重和抗損害能力的削弱有關(guān)。胰腺壞死、膿毒癥、APACHEⅡ評(píng)分、胰腺膿腫、胰腺囊腫和器官衰竭均是SAP合并消化道出血的高危因素。

關(guān)鍵詞：重癥急性胰腺炎；胃腸動(dòng)力障礙；胃腸黏膜損害

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.45.041

中圖分類(lèi)號(hào)：R657.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

收稿日期：(2015-04-16)

通信作者：周賢

SAP病因復(fù)雜，病情重，病死率高，在SAP全身炎癥反應(yīng)期(SIRS)和多器官功能衰竭期(MOF)胃腸道作為最常受累的靶器官可出現(xiàn)功能障礙和黏膜病變，引發(fā)胃排空減慢、十二指腸運(yùn)動(dòng)遲緩、麻痹性梗阻、腹腔間隔室綜合征(ACS)、腸道細(xì)菌移位和毒素吸收、敗血癥、消化性潰瘍、消化道出血、消化道瘺等[1]，嚴(yán)重影響SAP病程和預(yù)后。然而SAP并發(fā)胃腸損害的機(jī)制目前仍未完全闡明。現(xiàn)對(duì)SAP并發(fā)胃腸損害機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

1SAP并胃腸動(dòng)力障礙的機(jī)制

胃腸運(yùn)動(dòng)受神經(jīng)、內(nèi)分泌、肌源性調(diào)控，此外炎癥因子、NO、胰腺炎相關(guān)性腹水(PAAF)、微循環(huán)障礙及氧自由基損傷、腸能源減少、消化系Cajal間質(zhì)細(xì)胞(ICC)缺失等均為其影響因素[2]。研究表明胃腸動(dòng)力障礙與SAP緊密聯(lián)系，早期改善胃腸動(dòng)力是治療SAP的重要環(huán)節(jié)[3]。

1.1神經(jīng)因素、NO過(guò)量胃腸道神經(jīng)支配系統(tǒng)包括外來(lái)自主神經(jīng)和內(nèi)在神經(jīng)。外來(lái)自主神經(jīng)包括交感和副交感神經(jīng)，二者有相互抑制的作用，其中交感神經(jīng)興奮時(shí)，可引起消化道運(yùn)動(dòng)減弱、腺體分泌抑制及血流量減少，而副交感神經(jīng)興奮時(shí)，可使消化道收縮、腺體分泌增加。SAP時(shí)主要表現(xiàn)為交感神經(jīng)興奮，消化道血流量減少、運(yùn)動(dòng)減弱；研究發(fā)現(xiàn)，刺激迷走神經(jīng)能加速胃排空，減少胃內(nèi)容量。內(nèi)在神經(jīng)即腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)由壁內(nèi)神經(jīng)叢組成，有調(diào)控胃腸道功能的獨(dú)立整合系統(tǒng)，根據(jù)各種神經(jīng)所釋放的神經(jīng)遞質(zhì)不同，分為膽堿能、腎上腺、非腎上腺非膽堿能(NANC) 神經(jīng)元[4]。ENS比自主神經(jīng)更為重要，切斷所有外來(lái)自主神經(jīng)，ENS仍可維持規(guī)律的胃腸運(yùn)動(dòng)[5]。目前研究最多的是肽能神經(jīng)(屬非腎上腺非膽堿能)及NO,二者在NO合成酶(NOS)介導(dǎo)下形成，是 NANC神經(jīng)元釋放的抑制性傳遞介質(zhì)之一，其能誘導(dǎo)胃腸道舒張,抑制胃的運(yùn)動(dòng)。NO抑制胃腸收縮可通過(guò)與體內(nèi)的可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(sGC)受體結(jié)合，提高胞內(nèi)cGMP 水平，cGMP 依賴(lài)性蛋白激酶被激活，使胞質(zhì)內(nèi)游離鈣離子濃度降低、平滑肌舒張[6]；另外，可影響胃腸電活動(dòng)，研究[7]表明刺激NANC神經(jīng)可使胃腸道平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生抑制性接點(diǎn)電位，使平滑肌舒張；還可通過(guò)降低MMC的頻率并抑制峰電位的產(chǎn)生從而使小腸平滑肌細(xì)胞的電生理特性發(fā)生改變，最終導(dǎo)致腸道平滑肌的松弛[8]。研究[9]表明，過(guò)量的NO可促使氧自由基生成、抑制ATP形成、損害肌動(dòng)蛋白骨架進(jìn)而導(dǎo)致胃腸收縮障礙及細(xì)菌移位。SAP時(shí)iNOS明顯增多,應(yīng)用iNOS抑制劑可增加空腸運(yùn)動(dòng)頻率[10]。Barocelli等[11]在小鼠缺血再灌注損傷實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)胃腸蠕動(dòng)明顯延長(zhǎng),同時(shí)伴隨NO及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)顯著增多，而iNOS基因敲除及選擇性抑制iNOS的小鼠未見(jiàn)胃腸動(dòng)力明顯減慢。此外過(guò)量的NO可發(fā)揮神經(jīng)毒作用，消耗神經(jīng)元的能量?jī)?chǔ)備，導(dǎo)致黏膜下及肌間神經(jīng)元出現(xiàn)損傷，使腸神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)損傷導(dǎo)致胃腸動(dòng)力障礙。

1.2胃腸激素變化胃腸激素在胃腸運(yùn)動(dòng)中起重要的調(diào)節(jié)作用。胃動(dòng)素(MTL)是由22個(gè)氨基酸組成的多肽，由小腸上部隱窩上皮細(xì)胞分泌,通過(guò)胃和小腸平滑肌細(xì)胞膜上的胃動(dòng)素受體直接興奮平滑肌；或作用于迷走神經(jīng)上的受體促進(jìn)Ach釋放使胃腸運(yùn)動(dòng)加快[12]。MTL呈周期釋放，峰值出現(xiàn)在MMCⅢ相，是MMC的啟動(dòng)因素[13]。研究[14]發(fā)現(xiàn)MTL還可與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中受體結(jié)合耦連G蛋白使磷酸肌醇酯生成增多，胞內(nèi)Ca2+進(jìn)一步增加，促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)。SAP并發(fā)胃腸動(dòng)力障礙時(shí)MTL明顯減少，治療后MTL水平升高、腸蠕動(dòng)增加[15]。血管活性腸肽(VIP)是由28個(gè)氨基酸組成的一種直鏈結(jié)構(gòu)小分子神經(jīng)多肽，存在于黏膜下及肌間神經(jīng)叢，是NAAC抑制系統(tǒng)釋放的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)之一，可直接通過(guò)VIP受體或間接誘導(dǎo)NOS促進(jìn)NO釋放，使消化道平滑肌松弛、胃排空減慢、小腸運(yùn)動(dòng)受抑等。直接途徑指VIP作用于VIP特異性受體，與Gs蛋白結(jié)合后腺苷酸環(huán)化酶被激活，cAMP生成增多，cAMP依賴(lài)的蛋白激酶 A(PKA)活化，使平滑肌細(xì)胞Ca2+內(nèi)流減少，抑制胃腸平滑肌收縮[16]。間接途徑指VIP與受體結(jié)合后使NO合成增加，活化cGMP 依賴(lài)的蛋白激酶G(PKG)，使平滑肌舒張。研究表明SAP時(shí)VIP能通過(guò)影響胃腸道平滑肌電活動(dòng)而導(dǎo)致胃腸動(dòng)力障礙。Hernández-Barbáchano等[17]發(fā)現(xiàn)SAP合并胃腸動(dòng)力障礙時(shí)血清VIP水平明顯升高。Wang等[18]發(fā)現(xiàn)SAP患者全結(jié)腸運(yùn)輸時(shí)間均較對(duì)照組明顯延長(zhǎng),且血清中MTL、CCK水平下降、VIP血清水平升高。說(shuō)明這些胃腸激素變化可能是導(dǎo)致胃腸動(dòng)力障礙的原因之一，此外胃泌素、膽囊收縮素、P物質(zhì)(SP)及生長(zhǎng)激素等胃腸道激素亦參與調(diào)控胃腸道運(yùn)動(dòng)功能, 然而其作用機(jī)制及相互間作用尚不明確,需進(jìn)一步研究。

1.3炎癥介質(zhì)過(guò)量表達(dá)SAP早期單核巨噬細(xì)胞激活釋放大量促炎因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-1、IL-6等并上調(diào)COX-2 表達(dá),產(chǎn)生PGE2 ,引起胃腸功能障礙并加重全身炎癥反應(yīng)[19]。Koh等[20]發(fā)現(xiàn)腸黏膜通透性、內(nèi)毒素、IL -6、TNF-α與CT嚴(yán)重指數(shù)(CTSI)呈正相關(guān)，且反映疾病的預(yù)后。研究[21]發(fā)現(xiàn)給予大鼠IL-1、IL-6可影響大鼠結(jié)腸黏膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)參數(shù)變化、神經(jīng)傳遞發(fā)生改變,平滑肌收縮反應(yīng)減少,從而引起結(jié)腸運(yùn)轉(zhuǎn)功能障礙。SAP早期炎癥階段，IL-6大量釋放并刺激肝臟合成急時(shí)相蛋白。TNF-α可上調(diào)黏附分子、NO和氧自由基水平，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)血栓的形成、引起局部缺血組織損傷；還可刺激C反應(yīng)蛋白合成并可促進(jìn) IL-6過(guò)度表達(dá)，放大炎性反應(yīng)。TNF-α和IL-1可引起NOS活性增強(qiáng)，NO生成增加引起平滑肌舒張[22]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB在炎性介質(zhì)釋放中發(fā)揮關(guān)鍵作用。AP時(shí)NF-κB二聚體解聚被激活，發(fā)生核易位誘導(dǎo)mRNA合成，引起TNF-α及IL-6等炎性因子表達(dá)增加、上調(diào)細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)蛋白表達(dá)使炎性細(xì)胞募集。此外研究證實(shí)脂多糖(LPS)及TNF-α可激活NF-κB，上調(diào)ICAM-1表達(dá)，平滑肌細(xì)胞膜L型Ca2+通道1C亞單位表達(dá)減少,最終抑制平滑肌收縮。

1.4ICC減少研究[23]表明，ICC以細(xì)胞網(wǎng)的形式存在于整個(gè)胃腸道，是胃腸平滑肌的起搏細(xì)胞，產(chǎn)生和傳播慢波電位并參與神經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，對(duì)維持正常胃腸運(yùn)動(dòng)起重要調(diào)節(jié)作用。ICC能表達(dá)原癌基因c-kit,基因產(chǎn)物酪氨酸激酶受體Kit及其信號(hào)通路又與ICC增殖分化和表型維持有關(guān)。c-kit免疫反應(yīng)蛋白為胃腸道ICC的特異性標(biāo)志物，在胃腸道中僅由ICC表達(dá)。ICC發(fā)育、存活及增殖與c-kit、其內(nèi)源性配體干細(xì)胞因子(SCF)結(jié)合后激活一系列信號(hào)分子有關(guān)，由此可見(jiàn)，SCF/c-kit信號(hào)通路是維持ICC所必不可少的。伊馬替尼是一種c-kit強(qiáng)效抑制劑，可消除小鼠小腸圓形肌肉的自發(fā)運(yùn)動(dòng)[24]，ICC的c-kit信號(hào)對(duì)小腸運(yùn)動(dòng)起重要作用。Shi等[25]在探討Cajal間質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)AP引起的胃腸道動(dòng)力障礙實(shí)驗(yàn)中，用免疫組化染色顯示圍繞亞肌神經(jīng)叢和肌間隔區(qū)域c-kit陽(yáng)性細(xì)胞、c-kit的蛋白和mRNA水平在SAP組顯著降低，且形態(tài)在SAP組出現(xiàn)變化，如線(xiàn)粒體空泡、不規(guī)則的空泡和松動(dòng)的橋粒樣連接等，而對(duì)照組ICC超微結(jié)構(gòu)正常。由此推測(cè)ICC減少或其超微結(jié)構(gòu)的變化影響了ICC的功能，最終導(dǎo)致胃腸道動(dòng)力障礙。

此外通過(guò)近年來(lái)的研究我們發(fā)現(xiàn)，“神經(jīng)運(yùn)動(dòng)末梢-肌間叢ICC-平滑肌細(xì)胞(ENS-ICC-SMC)”之間緊密聯(lián)系，且在ICC所在的區(qū)域亦集中分布支配胃腸平滑肌的神經(jīng)。胃腸平滑肌的收縮、蠕動(dòng)和ICC受體與胃腸神經(jīng)遞質(zhì)和肽類(lèi)物質(zhì)結(jié)合使ICC去極化有關(guān)。深肌叢ICC(ICC-DMP)可由SP、NO、Ach、VIP等支配，通過(guò)ENS-ICC-SMC傳遞興奮性或抑制性信號(hào)，促進(jìn)或抑制胃腸運(yùn)動(dòng)，起控制和協(xié)調(diào)作用。由此推測(cè)NO、Ach、VIP與ICC之間密切聯(lián)系，任何因素紊亂均可引起胃腸動(dòng)力障礙。劉穎等[26]在SAP伴有胃腸動(dòng)力障礙大鼠模型中,觀(guān)察到結(jié)腸肌間叢 NOS神經(jīng)元活性增強(qiáng),推測(cè)NOS表達(dá)增多與胃腸動(dòng)力障礙有關(guān)。此外NO能激活可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(sGC), 而sGC存在于小腸ICC-DMP中，因此ICC亦受氮能抑制性神經(jīng)元支配。

1.5PAAFAP時(shí)胰液、胰酶及其產(chǎn)生的毒性產(chǎn)物釋放入血致血管通透性增加，血漿成分進(jìn)入腹腔產(chǎn)生大量PAAF。腹水中含大量的消化酶、血管活性物質(zhì)、壞死組織及其崩解產(chǎn)物，可導(dǎo)致麻痹性腸梗阻。PAAF使腹內(nèi)壓急劇上升，嚴(yán)重時(shí)繼發(fā)腹腔間室綜合征限制腸道運(yùn)動(dòng)。PAAF除了對(duì)細(xì)胞的直接毒性作用外, 還可干擾炎癥反應(yīng)來(lái)調(diào)控胃腸運(yùn)動(dòng)。Wang等[27]證實(shí), TNF-α和IL-6 mRNA在PAAF中過(guò)度表達(dá), 且與腹水中溶質(zhì)的濃度呈劑量依賴(lài)性, 表明PAAF通過(guò)干擾炎性反應(yīng)和抗炎反應(yīng)通路上調(diào)促炎因子, 加重急性炎性反應(yīng)。

2SAP并胃腸黏膜損害的機(jī)制

2.1消化性潰瘍(PU)SAP患者常合并胃腸黏膜損害，內(nèi)鏡檢查排除充血、糜爛、水腫等主觀(guān)模糊黏膜病變，PU檢出率達(dá)52.6%[28]。并發(fā)PU的機(jī)制仍不完全清楚，多數(shù)研究認(rèn)為與胰腺本身病變所致的黏膜損害因素加重和抗損害能力的削弱有關(guān)。

2.1.1黏膜缺血SAP應(yīng)激條件下胃黏膜缺血可能是并發(fā)潰瘍的重要因素[28]。交感神經(jīng)興奮、高濃度胰蛋白酶使血流呈高凝狀態(tài)加上激肽釋放酶被激活均可使血管收縮致胃黏膜血流減少、抵抗力下降，導(dǎo)致胃黏膜潰瘍形成。

2.1.2病理?yè)p傷SAP本身病變引起組胺及溶血卵磷脂的增加，導(dǎo)致溶酶體膜破壞和酶的釋放，以及大量有毒性的炎癥介質(zhì)釋放，引起黏膜應(yīng)激性病理?yè)p傷。

2.1.3酸堿失衡SAP時(shí)胃腸運(yùn)動(dòng)減弱，幽門(mén)關(guān)閉不全，大量膽汁、胰液及十二指腸液反流入胃，致H+在胃腔黏膜內(nèi)集聚，黏膜屏障遭到破壞而形成應(yīng)激性潰瘍。由于胰腺碳酸氫鹽分泌的減少使十二指腸酸性狀態(tài)加重導(dǎo)致AP患者易患十二指腸潰瘍。

2.1.4其他研究[28]證明AP合并胃黏膜損傷不是乙醇的直接作用，亦不是通過(guò)胃泌素刺激胃酸分泌增加這一途徑引起，幽門(mén)螺桿菌感染在胰源性胃損害的發(fā)展中不起主要作用。研究發(fā)現(xiàn)早期使用質(zhì)子泵抑制劑可預(yù)防SAP發(fā)生應(yīng)激性潰瘍，對(duì)治療和預(yù)后有一定影響[29]，對(duì)指導(dǎo)臨床上使用抑酸劑及胃黏膜保護(hù)劑來(lái)防止胃酸刺激胰酶的分泌和胃炎、消化性潰瘍的進(jìn)一步發(fā)展和擴(kuò)散有一定意義。

2.2消化道出血上消化道出血在A(yíng)P中較為少見(jiàn)，一旦發(fā)生，預(yù)示病情兇險(xiǎn)，病死率高。SAP合并消化道出血位居MODF序貫發(fā)生的第二位，如果短期內(nèi)出血量超過(guò)1 000 mL則是胃腸道功能衰竭的體現(xiàn)，胰腺壞死、膿毒癥、APACHEⅡ評(píng)分、胰腺膿腫、囊腫和器官衰竭均是出血的高危因素[30]。

2.2.1應(yīng)激性和消化性潰瘍出血SAP多種病因引起的機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致機(jī)體縮血管作用物質(zhì)(如白三烯、血栓素等)合成相對(duì)較多，局部黏膜缺血、缺氧；胃黏膜肥大細(xì)胞釋放組胺增加，毛細(xì)血管通透性增加、紅細(xì)胞外滲；同時(shí)組胺可使胃酸分泌增加最終導(dǎo)致黏膜壞死、脫落。

2.2.2胰腺或胰周膿腫組織缺血壞死、消化酶破壞組織、細(xì)菌污染聯(lián)合作用穿破鄰近的胃和橫結(jié)腸等消化道，表現(xiàn)為消化道出血；如穿破鄰近血管則表現(xiàn)為腹腔出血。

2.2.3胰腺假性囊腫胰酶侵蝕胰腺胰周重要血管，導(dǎo)致血管急性破裂或形成假性動(dòng)脈瘤破裂出血。

2.2.4胰源性門(mén)靜脈高壓癥脾靜脈被局部炎性病變或假性囊腫壓迫及SAP造成的血液高凝狀態(tài),易發(fā)生脾靜脈栓塞，形成“左側(cè)門(mén)靜脈高壓癥”[31]，繼而導(dǎo)致胃底曲張靜脈破裂出血。

2.2.5SAP劇烈惡心、嘔吐致食管-賁門(mén)黏膜撕裂 此外行胃腸減壓時(shí)，安置胃管操作不當(dāng)及留置時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，亦可造成黏膜損傷、出血。此外，SAP還可并發(fā)腸壞疽、腸系膜血栓、出血性結(jié)腸炎、十二指腸及結(jié)腸的穿孔與狹窄等胃腸道并發(fā)癥。

綜上所述，SAP并胃腸損害的病因復(fù)雜，隨著研究的深入,引起胃腸損害的機(jī)制逐步闡明, 為臨床治療提供了更多的新思路。糾正胃腸道功能障礙及預(yù)防胃腸黏膜損害是治療SAP的重要環(huán)節(jié),對(duì)SAP的病程和預(yù)后有重要影響。

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