非酒精性脂肪肝患者并發2型糖尿病的風險分析

于帥，王斌，杜娜，劉營，王顏剛(青島大學附屬醫院，山東青島 266003)

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非酒精性脂肪肝患者并發2型糖尿病的風險分析

于帥，王斌，杜娜，劉營，王顏剛(青島大學附屬醫院，山東青島 266003)

摘要：目的分析非酒精性脂肪性肝(NAFLD)患者并發2型糖尿病的風險。方法通過計算機檢索Pubmed、Embase和 Web of Science數據庫中NAFLD和2型糖尿病風險關聯關系的隊列研究相關的文獻。采用Stata12.0軟件進行Meta分析，計數資料采用RR及其95%CI表示，對NAFLD和2型糖尿病發生的風險采用隨機效應模型分析。結果納入11篇隊列研究，其中前瞻性研究6篇(73 205例)，回顧性研究5篇(39 975例)。11篇研究中共有113 322例參加者、5 776例2型糖尿病。在2型糖尿病的發生風險上，NAFLD患者比非NAFLD患者高2倍(RR=2.05，95%CI為1.63～2.57，P<0.001)。輕度NAFLD和重度NAFLD患者的2型糖尿病風險分別為1.57(95%CI為1.08～2.30，P>0.01)和2.92(95%CI為1.69～5.09，P<0.001)。結論 NAFLD并發2型糖尿病的風險較大。

關鍵詞：非酒精性脂肪性肝；2型糖尿病；Meta分析

非酒精性脂肪性肝(NAFLD)近年來發病率明顯上升[1]。NAFLD包括一系列的病理狀態，從單純性脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和非酒精性肝硬化[2,3]。2型糖尿病的患病率和發病率近年明顯升高，研究[4]表明，2型糖尿病的高發病率很大程度上歸因于肥胖[4]。近來研究[2]發現，NAFLD可能是2型糖尿病的潛在危險因素。目前，NAFLD患者并發2型糖尿病的風險大小還沒有明確。本研究主要通過Meta分析的方法探討NAFLD患者并發2型糖尿病的風險。

1資料與方法

1.1文獻檢索方法通過計算機檢索Pubmed、Embase和 Web of Science數據庫中關于NAFLD和2型糖尿病風險關聯關系的隊列研究相關的文獻。同時檢索美國糖尿病協會(ADA)和歐洲糖尿病研究協會(EASD)2012和2013年的會議摘要。搜索時間從建庫至2014年2月20日，沒有語言限制。檢索式如下：(nonalcoholic fatty liver or fatty liver or nonalcoholic steatohepatitis or NASH or Non-alcoholic Fatty Liver Disease or NAFLD) AND (cohort or longitudinal or prospective or follow-up) AND (diabetes mellitus or diabetes). 對特定雜志、發表評論或文章的參考文獻書進行手工檢索，以補充電子搜索。去除重復的引用后，由審查小組的兩名成員閱讀標題和摘要進行初步篩選。這個過程中刪除了明顯不相關的文章如社論、病例報告、綜述和治療方法的文章。對初步納入的文章獲取全文后進行全文評估，按入選標準確定是否納入本Meta分析。任何分歧都通過審查小組成員的討論獲得解決。

1.2文獻入選與剔除標準入選標準：①前瞻性或回顧性隊列研究；②評價超聲診斷的NAFLD對2型糖尿病風險的影響；③結果為2型糖尿病并至少隨訪3 a；④2型糖尿病根據美國國家糖尿病資料組標準、世界衛生組織標準、全國性的指導方針或指定的地方標準，通過口服葡萄糖耐量試驗、空腹血漿葡萄糖濃度測定或兩者同時測定來確診；⑤文獻報道了發生2型糖尿病相對危險度(RR)或危險比(HR)和95%可信區間(95%CI)，或其他足夠的數據來估算這些數據。剔除標準：①病例對照和橫斷面研究。②沒有可利用的數據或低質量的研究。③對于來自同一個隊列研究的多篇文獻，只納入有最長隨訪數據的文章。

1.3數據提取及質量評估由兩名評價人員獨立提取數據，有分歧時由第三名評價人員裁定。采用標準化格式提取以下數據：第一作者、出版年份、國家、研究設計、基線特征、隨訪時間、參加人數、發生2型糖尿病的事件、分析中使用的調整以及調整的RR和95%可信區間(CI)。必要時聯系作者，以獲得更多的數據。納入研究的質量評估使用Cochrane非隨機研究方法工作組推薦的紐卡斯爾渥太華量化標準(Newcastle Ottawa scale，NOS)。這個標準給每項研究最高9星的評價：4星用以評價選擇隊列研究參與者的適當性，2星用以評價隊列研究參與者基于設計和分析的可比性，3星用以評價研究結果的合理性。根據NOS標準，對Meta分析納入研究的方法學質量進行三個研究方面的評估：隊列研究參與者的選擇、隊列研究參與者的可比性、研究結果的確定。研究質量分為：優秀(7～9星)、良好(4～6星)、未達標(0～3星)。只有質量為優秀或良好的研究最終納入Meta分析。

1.4統計學方法采用Stata12.0統計軟件。通過合并的RR及95%CI評估NAFLD患者患2型糖尿病風險的大小。使用I2評價合并研究的異質性。當I2>50%時，潛在的異質性來源將通過Meta回歸分析進行探討。潛在的發表偏倚使用漏斗圖檢查評估，不對稱的圖形提示可能存在發表偏倚。使用Egger線性回歸測試評估漏斗圖的不對稱性。使用修補法模擬那些可能從文獻中丟失的數據，估算添加這些丟失的數據后的合并RR。標準的RR和修補法的RR一致提示不存在明顯偏倚。P≤0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1文獻檢索結果共檢索到1 065篇摘要和兩項額外的研究，閱讀摘要后首先排除1 049篇文章，然后通過閱讀全文對剩余的18篇文章進行詳細評估[5～22]。閱讀全文后，進一步排除7篇文章[16～22]，最終11篇隊列研究符合納入標準并納入Meta分析[5～15]，其中前瞻性研究6篇(73 205例)，回顧性研究5篇(39 975例)。11篇研究中共有113 322例參加者、5 776例2型糖尿病[5～15]。研究[5～15]參加者分別為12 375、25 232、1 161、3 189、5 372、1 842、840、13 218、7 849、3 811、38 291例，2型糖尿病分別為99、2 108、5、109、234、242、82、234、435、203、2 025例。有6項研究來自韓國，4項研究來自日本，1項研究來自法國。隨訪時間為3～10 a。有8項研究校正了年齡，8項研究校正了糖尿病家族史，7項研究校正了血脂異常，8項研究校正了血壓，8項研究校正了體質量指數，6項研究校正了飲酒，5項研究了校正體力活動，6項研究了校正吸煙，3項研究校正了肝酶。根據質量標準，7項研究[5,6,9,10,12,14,15]為優秀,4項研究[7,8,11,13]為良好。

2.2NAFLD并發糖尿病的風險在2型糖尿病的發生風險上，超聲診斷NAFLD患者比非NAFLD患者高2倍(RR=2.05，95%CI為1.63～2.57，P<0.001，I2= 73.8%)。輕度NAFLD和重度NAFLD患者的2型糖尿病風險分別為1.57(95%CI1.08～2.30，P=0.018)和2.92(95%CI為1.69～5.09，P<0.001)。納入Meta分析的11篇研究存在明顯的異質性(I2=73.8%)。Meta回歸分析只確定了異質性的一種可能來源：是否校正過血壓狀態(P=0.004)。在亞組分析中，按照研究質量、參與人數、校正血壓、校正2型糖尿病家族史、校正肝酶分層后異質性明顯下降。亞組分析中優秀品質的研究(I2= 0)、校正2型糖尿病家族史的研究(I2=0)、校正肝酶的研究(I2=0)沒有異質性。漏斗圖的形狀沒有顯示明顯的不對稱。此外，Egger測試P=0.15，為漏斗圖的對稱提供了統計證據。本研究不存在明顯的發表偏倚風險。

3討論

研究表明，丙氨酸轉氨酶(ALT)和γ-谷氨酰轉移酶(GGT)均能預測糖尿病的發展。NAFLD被認為是引起肝細胞肝癌(HCC)和心血管疾病的原因。實際上，NAFLD與2型糖尿病有共同的危險因素，如肥胖、維生素D缺乏，并且NAFLD與內分泌疾病有密切聯系[2, 23]。糖尿病和NAFLD的關聯可以通過多種機制(胰島素抵抗、遺傳因素、肝臟炎癥和氧化應激)來解釋。AFLD對2型糖尿病風險的不利影響引起了內分泌學家、心臟病學家、肝臟病學家的特別關注[2]。為了綜合評估NAFLD對2型糖尿病風險的影響，我們進行了該項隊列研究Meta分析。結果11項隊列研究共113 322例參與者納入Meta分析[5～15]。合并的結果表明，在2型糖尿病的發生風險上，NAFLD患者比非NAFLD患者要高2倍；此外，重度NAFLD患者比非NAFLD患者要高接近3倍。亞組分析進一步確定了NAFLD和2型糖尿病之間關聯的可靠性。因此，NAFLD是2型糖尿病的一個獨立危險因素，獨立于其他危險因素如體質量指數、血脂異常、吸煙、糖尿病家族史以及肝酶異常。

納入Meta分析的11篇研究存在明顯異質性(I2= 73.8%)。雖然使用了Meta回歸分析，也僅確定了調整過的血壓狀態為異質性的可能來源。在亞組分析中由調整過的血壓狀態產生的異質性明顯降低，這進一步證明了Meta回歸分析的結果。此外，亞組分析中優秀質量的研究、校正2型糖尿病家族史的研究、校正肝酶的研究沒有異質性。在以上提到的三個亞組分析中不存在異質性也是Meta分析中異質性的可能來源。而且，在沒有異質性時合并的風險評估仍然有意義，這加強了NAFLD與2型糖尿病之間的關聯。

有文獻報道，NAFLD患者可以通過飲食習慣或生活方式干預來預防或延緩2型糖尿病的發生。對于不接受飲食或生活方式干預的患者，使用藥物干預可改善組織疾病的活動，并降低2型糖尿病的風險。目前，缺乏對生活方式或藥物干預可以預防或延緩2型糖尿病發病的有力證據。迫切需要進一步的臨床試驗，來確定干預措施對NAFLD患者并發2型糖尿病風險的影響。

本研究存在一定局限。首先，缺乏個體層面的數據。雖然我們確定了異質性的幾種可能來源，但調整后的風險評估中的變量跨越不同的研究，異質性的主要來源還沒有確定。個體層面的Meta分析可能有助于為NAFLD對2型糖尿病風險的不利影響提供更準確的評估。其次，納入Meta分析的多數隊列研究在亞洲國家完成，只有一個隊列研究來自西方國家。Meta分析的結果可能不能推廣到其他種群，應注意歸納不同種族的調查結果。今后需更大的，尤其是來自西方國家的隊列研究，進一步評估在白人人群中NAFLD對2型糖尿病風險的影響。最后，觀察性研究的Meta分析存在固有偏倚的局限。觀察性研究的局限性包括殘余混雜因素的問題，如在隨訪過程中新發的NAFLD患者，如果問題延伸到觀察性研究的Meta分析中，會導致一些可能的偏差。

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(收稿日期：2014-08-20)

通信作者：王顏剛

中圖分類號：R587.1

文獻標志碼：B

文章編號：1002-266X(2015)03-0050-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.03.019