兒童腦膠質瘤術后多足球囊32P殘腔內放療同步替莫唑胺化療臨床觀察

宋杰，付廷剛，徐蒙，相壽長，許鵬(沂水中心醫院，山東臨沂276400)

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兒童腦膠質瘤術后多足球囊32P殘腔內放療同步替莫唑胺化療臨床觀察

宋杰，付廷剛，徐蒙，相壽長，許鵬(沂水中心醫院，山東臨沂276400)

摘要：目的 觀察多足球囊32P殘腔內放療同步替莫唑胺(TMZ)化療治療兒童術后腦膠質瘤的臨床療效及安全性。方法腦膠質瘤患兒87例，接受手術治療，但腫瘤顯微鏡下均未能全切，將術后患兒按信封隨機法分為A組30例、B組28例、C組29例。A組術后第8天開始口服TMZ化療，75 mg/(m2·d)，連服42 d，之后每4周為1個周期，維持6個周期，每個周期 的前5 d口服TMZ 150 mg/(m2·d)。B組術后第8天始TMZ化療，方案劑量同A組，第1個周期滿3歲者同步進行 60 Gy 分割外照射，不足3歲者延遲至滿3歲再行放療。C組行多足球囊32P 內放療同步TMZ化療：術中將多足球囊植入腫瘤殘腔，術后第8天開始TMZ化療，第1個周期同A、B組，第2～7個周期前10 d口服TMZ 75 mg/(m2·d)。第1周期第1天行同位素內放療1次，以后每2個化療周期行同位素32P 8Mci內放療1次。比較三組的治療有效率、治療后KPS評分及1、3、5年生存率。結果 術后治療6個月時，A、B、C組有效率分別為53.3%、67.9%、89.7%，三組間比較，P均<0.05。術后治療12個月時，A、B、C組有效率分別為43.3%、53.6%、79.3%，C組與A、B組比較，P均<0.05。A、B、C組治療后1年生存率分別63.3%、75.0%、96.6%，3年生存率分別33.3%、50.0%、75.9%，5年生存率分別20.0%、39.3%、55.2%，B、C組1、3年生存率比較，P均<0.05；A、C組1、3、5年生存率比較，P均<0.05。三組治療后6個月及1、3年存活者KPS評分：A組分別為(84.29±9.31)、(82.87±10.44)、(77.23±10.79)分，B組分別為(71.82±9.13)、(69.83±10.12)、(65.85±10.22)分，C組分別為(84.71±9.46)、(83.86±11.23)、(81.07±10.31)分；A、C兩組存活者KPS評分分別與B組比較，P均<0.05。結論多足球囊32P殘腔內放療同步TMZ化療治療兒童術后腦膠質瘤效果較好，且較為安全。

關鍵詞：腦膠質瘤；外科手術；化學療法；替莫唑胺

膠質瘤是兒童最常見的顱內腫瘤，亦是兒童最常見的致死疾病之一。兒童腦膠質瘤多發生于幕下后顱窩及近中線部位，手術難度大，術后并發癥多[1～3]，同時膠質瘤又具有侵襲生長的特性，手術無法做到病理性全切而復發率高，常規外放療對正在發育的兒童神經系統有難以預測且不可逆轉的神經損傷,故多采用延遲放療[3,4]，治療效果差。2004年9月～2014年3月，我們采用術后多足球囊32P殘腔內放療同步替莫唑胺(TMZ)化療治療29例腦膠質瘤患兒，取得較好效果。現報告如下。

1資料與方法

1.1臨床資料87例腦膠質瘤患兒,男56例、女31例，年齡≤3歲22例，4～7歲28例，8～12歲37例。腫瘤位于大腦半球20例、間腦11例、幕上其他部位5例、小腦半球18例、小腦蚓部18例、四腦室15例。患兒均根據腫瘤部位在全麻下施術，在保留重要腦功能前提下，盡量切除腫瘤組織及周圍大部水腫帶，腫瘤顯微鏡下均未能全切，大部切除(切除≥75%但<100%)43例、部分切除(切除25%～75%)28例、活檢(切除≤25%)16例。病理類型：髓母細胞瘤26例，星形細胞瘤Ⅰ～Ⅱ級16例，Ⅲ～Ⅳ級12例，室管膜瘤Ⅰ～Ⅱ級13例，Ⅲ～Ⅳ級9例，少突膠質瘤Ⅰ～Ⅱ級7例，Ⅲ～Ⅳ級4例。將術后患兒隨機分為A組30例、B組28例、C組29例，三組一般資料具有可比性。

1.2術后治療方法A組術后第8天始口服TMZ化療，75 mg/(m2·d)，連服42 d；之后每4周為1個周期，維持6個周期，每個周期前5 d口服TMZ 150 mg/(m2·d)。B組術后第8天始TMZ化療，方案劑量同A組；第1周期滿3歲者同步進行 60 Gy 分割外照射，不足3歲者(7例)延遲至滿3歲再行放療。C組行多足球囊32P內放療同步TMZ化療：術中將多足球囊植入腫瘤殘腔，在骨窗外合適位置鉆骨凹，將注藥泵固定在骨凹內，球囊和注藥泵尾狀導管長相連接；術后通過穿刺頭皮下注藥泵，抽出陳舊的或更換新的同位素32P膠體液；術后第8天開始口服TMZ化療，第1個周期同A、B組，第2～7個周期前10 d口服TMZ 75 mg/(m2·d)；第1周期第1天行同位素32P 8Mci內放療1次，以后每2個化療周期行同位素32P 8Mci內放療1次。注意定時檢測血象，保持血小板>75個 /mm3，中性粒細胞>1 500個/mm3。

1.3觀察方法患兒均隨訪至死亡或2014年9月31日。根據患兒治療前當日頭顱MR與開始治療后6、12個月的頭顱MR進行對照結果，分析比較A、B、C三組近期治療效果。根據多田公式計算腫瘤體積。按照WHO實體瘤評價標準分為顯效(腫瘤殘存病灶完全消失)、有效(殘存病灶縮小≥50%)、微效(殘存病灶縮小25%～50%)、穩定(殘存病灶縮小或增大在25%以內，無新病灶出現)、進展(殘存病灶增大≥25%，或有新病灶出現，或本病導致死亡)。前三者之和為治療有效。統計各組1、3、5年生存率，比較其遠期效果。比較各組治療后6個月及1、3年的KPS評分，評測治療安全性。

2結果

術后治療6個月時，A組顯效4例，有效6例，微效6例，無變化7例，惡化7例，有效率為53.3%；B組分別為6、7、6、5、4例，67.9%；C組分別為9、10、7、1、2例，89.7%；三組間有效率比較，P均<0.05。術后治療12個月時，A組顯效3例，有效5例，微效5例，無變化10例，惡化7例，有效率為43.3%；B組分別為4、6、5、7、6例，53.6%；C組分別為6、9、8、3、3例，79.3%；C組有效率與A、B組比較，P均<0.05。

A、B、C組治療后1年生存率分別63.3%、75.0%、96.6%，3年生存率分別33.3%、50.0%、75.9%，5年生存率分別20.0%、39.3%、55.2%，B、C組1、3年生存率比較，P均<0.05；A、C組1、3、5年生存率比較，P均<0.05。三組治療后6個月及1、3年存活者KPS評分：A組分別為(84.29±9.31)、(82.87±10.44)、(77.23±10.79)分，B組分別為(71.82±9.13)、(69.83±10.12)、(65.85±10.22)分，C組分別為(84.71±9.46)、(83.86±11.23)、(81.07±10.31)分；A、C兩組存活者KPS評分與B組比較，P均<0.05。

3討論

兒童腦膠質瘤多數位于幕下后顱窩及近中線部位，手術入路及暴露困難，術后并發癥多且嚴重，往往給患兒造成心理和認知障礙[1～3]。雖然顯微手術切除腫瘤組織是最根本的首選治療方法，但由于腦膠質瘤的浸潤性生長特性以及手術應以盡可能保護腦功能為前提，對特殊部位及重要功能區腫瘤，手術最好結果也只能做到肉眼全切，而不能做到病理學上的全切[5～7]，殘存腫瘤細胞仍可成為術后復發的根源，故術后輔助放化療對于減少腫瘤復發有重要意義。常規外放療對小兒正在發育的神經系統有難以預測的影響，目前主張延遲放療[4]；化療正在成為腦膠質瘤患兒的主要治療手段[1～3]。化療藥物種類復雜，作用機制不同，在殺滅異常增殖的腫瘤細胞同時，對小兒發育中的神經、血液、骨髓、內分泌系統及認知心理功能的影響均不明確。而TMZ是一種新型咪唑四嗪類口服抗腫瘤藥物，其優點是生物利用度近100%、口服吸收完全、組織分布好、易透過血腦脊液屏障，有較好的安全性，可作為治療兒童腦膠質瘤的首選化療藥物[4,7,8]。放療、化療劑量越大對兒童的神經系統及肝腎系統損害越大，但瘤細胞不會因兒童年齡小而降低其敏感殺傷劑量。放化療同步具有協同作用，既能減少放化療各自不良反應，又能提高殺傷瘤細胞能力，因而是手術切除腫瘤后最佳治療方案。

腦膠質瘤患者術后持續治療非常重要，而32P間質內放療的特點：①增加放療精度和強度。同位素32P的球形放射特點，使瘤腔周圍殘存的腫瘤細胞受到近距離、高強度的有效放射殺傷，且其持續無間歇放射特性使腫瘤放射累計劑量較高；②增加腦細胞對放療的耐受性,突破外放療對放射劑量的限制。32P每小時放射劑量不足1.0 Gy，這種低劑量放射在持續維持狀態下能殺滅殘存瘤細胞，而不影響正常腦組織的修復，幾乎不造成放射性腦損傷[4 ,8,9]；③增加乏氧腫瘤細胞對放療的敏感性。持續低劑量的照射過程中，乏氧的腫瘤細胞可以再氧合而增高對放療的敏感性，使乏氧腫瘤細胞受到有效殺傷。球囊法為32P間質內放療提供了簡便安全的用藥途徑[8～10]。

32P是一種純β粒子源，組織穿透力最大為8 mm，能殺滅射線照射范圍內的進入分裂期的敏感腫瘤細胞，而正常腦細胞處于靜止期不被殺傷，衰變期內持續釋放射線，這種持續低劑量照射突破了外放療對放射劑量的限制，可重復應用，因此療效明顯而幾乎不會造成放射性腦水腫腦損傷；球囊法32P內放療，球囊集放射源不易流失和污染從而減少了癲癇、造血功能障礙等并發癥，較其他32P內放療具有療效好、并發癥少、易操作等優點[8～10]。我們在多項術后采用普通球囊法32P內放療治療腦膠質瘤的臨床研究跟蹤中發現, 復發腫瘤灶多數在距球囊邊緣1～2 cm處, 這與32P釋放的射線最大治療半徑8 mm有關。病理學研究發現膠質瘤的浸潤范圍(亞臨床區)在瘤體以外的1～2 cm, 復發腫瘤也多位于原發部位或在周圍1～2 cm,目前認為這個亞臨床區為腫瘤復發的根源。多足球囊同位素間質內放射裝置是我院神經外科自行設計的一種內放療裝置，彌補了β射線穿透距離短的缺點。這種球囊法內放療有效放射治療持續無間歇，治療時程長，且和替莫唑胺化療同步進行，真正做到放化療同步，更具科學性，因而療效明顯。

本研究所納87例腦膠質瘤患兒，三組TMZ化療總量相等，但C組由于多足球囊內放療持續維持放療，TMZ單日劑量減少一半。C組治療有效率、平均生存期及1、3、5年生存率優于B組， 1、3、5年生存率A、B組差異無統計學意義，分析原因為兒童尤其不滿3歲者延遲外放療以及兒童對外放療耐受性差，因而放射性腦水腫腦功能障礙、骨髓造血功能障礙等不良反應相對大。C組5年生存率雖較B組明顯提高，但無統計學意義，原因為腦膠質瘤治療結束一段時間后腫瘤復發率增高，提示持續維持治療的重要性以及追加治療的意義所在。A、C兩組存活者KPS評分與B組比較差異有統計學意義，說明化療是安全的，但外放療對兒童的安全性降低。

綜上所述，多足球囊32P殘腔內放療同步TMZ化療治療兒童腦膠質瘤效果較好，且較為安全。該方法突破了不滿3歲兒童不能放療的限制，突破了外放療放射劑量和終生只能1次的限制，真正全程放、化療同步，同時減少了TMZ單日劑量而總劑量不變，做到持續維持治療、局部放射且單位時間放射劑量小累積劑量大、可無限制次數重復使用、骨髓抑制及放射性損傷等不良反應小等優點。但由于病例數少，遠期療效有待進一步研究觀察。

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(收稿日期：2014-10-28)

通信作者：付廷剛

基金項目：臨沂市科技局計劃項目(080103042)。

中圖分類號：R739.41

文獻標志碼：B

文章編號：1002-266X(2015)03-0064-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.03.025