對(duì)比劑腎病早期腎損傷生物學(xué)標(biāo)志物研究進(jìn)展

李順寶，苑國(guó)富，李放

(1保定市第一中心醫(yī)院，河北保定071000;2徐水縣醫(yī)院)

隨著現(xiàn)代影像學(xué)的發(fā)展和介入診療術(shù)中對(duì)比劑的廣泛應(yīng)用，對(duì)比劑對(duì)腎功能的影響已引起臨床關(guān)注，CIN已成為醫(yī)院內(nèi)發(fā)生腎功能衰竭的第三位因素，其不僅增加患者的致殘率和致死率，而且增加患者的醫(yī)療費(fèi)用［1，2］。對(duì)比劑腎病(CIN)是指使用對(duì)比劑48～72 h內(nèi)出現(xiàn)不能以其他原因解釋的急性腎功能損害。及時(shí)診治多數(shù)患者腎功能可恢復(fù)正常，但25% ～30%的患者仍可遺留慢性腎功能損害。CIN目前尚無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，一般認(rèn)為血清肌酐(SCr)水平較使用對(duì)比劑前絕對(duì)升高44 μmol/L，或相對(duì)升高＞25%作為診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。SCr雖是目前應(yīng)用最廣的腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)，但受多種因素影響，且SCr具有滯后性，敏感性不高，難于早期發(fā)現(xiàn)CIN。現(xiàn)將近年來(lái)CIN早期腎損傷生物學(xué)標(biāo)志物研究進(jìn)展情況綜述如下。

1 胱抑素C

胱抑素C是半胱氨酸抑制物家族成員之一。由于胱抑素基因?qū)佟翱醇一颉保茉趲缀跛械挠泻思?xì)胞表達(dá)，無(wú)組織學(xué)特性，故機(jī)體胱抑素C產(chǎn)生率相當(dāng)恒定。胱抑素C不受年齡、性別、肌肉、飲食及炎癥等影響［4，5］。胱抑素C是一種低相對(duì)分子質(zhì)量蛋白質(zhì)，等電位點(diǎn)高，在生理環(huán)境中帶正電荷，能自由通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜，并在近曲小管被重吸收并降解，腎小管不分泌胱抑素C。腎臟是清除循環(huán)中胱抑素C的惟一器官，且胱抑素C生成速度和血液濃度穩(wěn)定，故血清胱抑素C濃度主要由腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)決定。而外源性標(biāo)志物腎清除率是反映GFR的金標(biāo)準(zhǔn)，但受標(biāo)志物價(jià)格高、特殊儀器設(shè)備及患者自身體質(zhì)的諸多影響，臨床受到限制。內(nèi)源性標(biāo)志物是評(píng)價(jià)腎小球?yàn)V過(guò)功能的最常用指標(biāo)。臨床上常用內(nèi)源性指標(biāo)包括血清SCr、尿素(Urea)、內(nèi)生肌酐清除率(CCr)等。由于受腎外因素(年齡、性別、身高、肌肉量、膳食結(jié)構(gòu)、機(jī)體疾病狀況、藥物等)以及腎小管分泌作用的影響，這些指標(biāo)不能滿足理想內(nèi)源性標(biāo)志物的要求，因此均不能準(zhǔn)確、可靠地反映腎功能。胱抑素C因具有以上特性，由此推測(cè)胱抑素C可能是一種反映GFR變化的內(nèi)源性標(biāo)記物。近來(lái)研究表明，胱抑素C可作為一個(gè)新型的CIN篩選標(biāo)志物。Wacker等［6］(入選374例患者)前瞻性研究表明，術(shù)前胱抑素C及胱抑素/SCr的比值能獨(dú)立預(yù)測(cè)CIN的發(fā)生。研究［7］表明，對(duì)比劑應(yīng)用后血SCr在48 h后才升高，而胱抑素C在8 h就開(kāi)始升高，24 h達(dá)高峰，48 h開(kāi)始下降，比血SCr提前24～48 h，且能更好更早預(yù)測(cè)腎功能不全，尤其對(duì)于正常上限肌酐水平患者。另有研究［8］表明，胱抑素C在診斷CIN方面明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的血SCr和GFR，并且與GFR呈正相關(guān)。

2 IL

IL-18含有157個(gè)氨基酸殘基，是一種促炎癥細(xì)胞因子，在諸多器官的炎癥及缺血性損傷中起中介作用。IL-18在腎小管損傷時(shí)表達(dá)上調(diào)，其血尿濃度顯著升高，可作為急性腎損傷的早期診斷指標(biāo)。研究［9］報(bào)道，腎組織IL-18表達(dá)與腎炎組織病理分型相關(guān)，IL-18水平可反映腎臟病變的嚴(yán)重程度，高水平IL-18預(yù)示著急性腎損傷(AKI)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，尿液中腎損傷分子1(KIM-1)、IL-18等生物標(biāo)記物，在腎損傷2 h內(nèi)即可表達(dá)增加，且逐漸達(dá)到高峰［10］。Wang 等［11，12］觀察了 150 例接受冠狀介入治療患者的資料，結(jié)果顯示患者尿IL-18水平較造影前顯著升高，而血SCr水平無(wú)顯著變化，并且與非CIN組比較，CIN組造影后尿IL-18較造影前顯著升高;IL-18與晚期主要心臟不良事件較NAGL、SCr有更好的相關(guān)性，可能與IL-18也是動(dòng)脈粥樣硬化的促進(jìn)因子相關(guān)。Hudzik等［13］研究發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)IL-6水平升高的患者發(fā)生CIN的概率明顯高于IL-6較低者，因此推測(cè)IL-6水平升高為CIN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但仍需進(jìn)一步證實(shí)。另有研究［14］結(jié)果未發(fā)現(xiàn)CIN冠脈介入術(shù)后24 h尿IL-18顯著升高，對(duì)尿IL-18能早期預(yù)測(cè)CIN提出質(zhì)疑，可能與樣本量小有關(guān)，仍需大樣本的臨床研究予以證實(shí)。

3 中性粒細(xì)胞明膠酶脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)

NGAL是脂質(zhì)運(yùn)載蛋白家族的一員，其相對(duì)分子量很小，為一種中性粒細(xì)胞繼發(fā)性顆粒蛋白，不易降解。正常情況下，人的腎臟、肺、胃和小腸上皮可微弱表達(dá)NGAL，而在疾病的過(guò)程中，上皮細(xì)胞的受損會(huì)誘導(dǎo)NGAL大量表達(dá)。同時(shí)由于NGAL的相對(duì)分子質(zhì)量小和不易降解，很快在血液或尿液中被檢測(cè)到，因此，可作為多種原因引起的急性腎損傷的早期檢測(cè)指標(biāo)。Filiopoulos等對(duì)57例基礎(chǔ)肌酐正常的患者擇期進(jìn)行加強(qiáng)CT檢查，前瞻性雙盲研究發(fā)現(xiàn)，CIN的發(fā)生率8.1%，血NAGL在加強(qiáng)CT后6 h后升高，而血肌酐在24～48 h才開(kāi)始升高，以血NAGL 200 ng/mL為界限，靈敏度和特異性均達(dá)100%，進(jìn)一步提示6 h血NAGL是CIN很好的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)［15］。Malyszko等對(duì)100例SCr正常、進(jìn)行選擇性PCI的糖尿病患者，測(cè)量 PCI前及 PCI后 2、4、8、24、48 h血NGAL和尿NGAL，結(jié)果表明PCI后2、8 h血NGAL 和4、8、24 h 尿 NGAL 均明顯升高［16］。相關(guān)研究表明，NGAL蛋白是一新型蛋白，在急性腎功能衰竭早期尿液和血清中即可檢測(cè)到，并對(duì)對(duì)比劑引起的腎損傷具有腎臟保護(hù)作用，可作為CIN早期診斷的生物標(biāo)志物，為提早臨床治療干預(yù)提供線索和指導(dǎo)。但尿NGAL值可能受到白細(xì)胞尿和血尿的明顯影響［17］。

4 KIM-1

KIM-1是腎臟近曲小管上皮細(xì)胞一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白基因超家族成員。生理狀態(tài)下，KIM-1在正常肝、腎、脾微量表達(dá)。而在損傷后腎組織中高表達(dá)，與腎損傷的嚴(yán)重程度相關(guān)，尿中可檢測(cè)其可溶性片段。相關(guān)研究表明，在高劑量氟飲水損傷的大鼠模型及注射碘對(duì)比劑大鼠，監(jiān)測(cè)不同時(shí)間段尿KIM-1濃度及腎臟組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)，伴隨早期腎近端腎小管損傷而腎功能無(wú)變化時(shí)，尿KIM-1 已明顯升高［18，19］。Wu 等［20］研究發(fā)現(xiàn)，造影劑對(duì)腎小管細(xì)胞產(chǎn)生直接毒性效應(yīng)，腎小管上皮細(xì)胞嚴(yán)重顆粒和空泡變性，位于腎髓質(zhì)的髓襻和集合管病變尤為嚴(yán)重，引起KIM-1分泌增加。研究［21］表明，尿KIM-1可以用來(lái)早期預(yù)測(cè)急性腎小管腎損傷，ROC曲線分析尿KIM-1對(duì)腎毒性引起的早期急性腎小管損傷較肌酐和尿素氮的敏感性和特異性更高。研究［22］表明，尿KIM-1有助于鑒別缺血性急性腎損傷和腎前性或慢性腎功能不全，是一種敏感性和特異性均較高的早期急性腎小管損傷標(biāo)志物 。且KIM-1不受尿液理化性質(zhì)改變的影響，有望成為判斷急性腎損傷和CIN的早期損害生化指標(biāo)。同時(shí)，KIM-1也被美國(guó)食品藥品管理局作為判斷臨床前期藥物臨床試驗(yàn)?zāi)I損傷判斷標(biāo)準(zhǔn)之一［23］。

5L型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)

L-FABP是一小相對(duì)分子質(zhì)量蛋白，正常表達(dá)于腎臟近曲小管和直細(xì)精管，亦在肝臟大量表達(dá)，尿L-FABP可能會(huì)受到血L-FABP影響。一項(xiàng)27例兒童心臟手術(shù)前瞻性研究結(jié)果顯示，11例診斷為急性腎損害患者的尿L-FABP明顯升高，尿L-FABP在術(shù)后2 h開(kāi)始升高，早于SCr，可用于早期急性腎損傷的診斷指標(biāo)之一［24］。Gajewska等報(bào)道25例無(wú)腎功能損害的不穩(wěn)定性心絞痛患者，行PCI治療后，術(shù)后2、4、12、24 及 48 h 測(cè)量尿、血 L-FABP、NAGL，術(shù)后2、4 h血NAGL開(kāi)始升高，尿NAGL和尿L-FABP同樣升高。兩者同時(shí)升高發(fā)生在術(shù)后4 h，一直持續(xù)到PCI術(shù)后48 h，而血SCr無(wú)變化，提示兩者可作為PCI術(shù)后早期腎小管的損傷指標(biāo)［25］。因尿L-FABP不受白細(xì)胞尿和血尿的影響［17］，因此仍可作為一個(gè)較有應(yīng)用前景的CIN早期腎損害標(biāo)志物。

綜上所述，以上5種新的生物學(xué)標(biāo)志物均優(yōu)于評(píng)價(jià)腎功能的傳統(tǒng)指標(biāo)，能較敏感、特異地提示CIN早期腎功能變化。而五種標(biāo)志物各有所長(zhǎng)，聯(lián)合使用可能具有最佳前景，目前尚處于研究階段，是否能應(yīng)用于臨床還需要進(jìn)一步的大樣本多中心的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

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