支氣管肺發育不良的病因及發病機制研究進展

·綜述·

支氣管肺發育不良的病因及發病機制研究進展

梁瑩瑩1，鄒卉1，韓梅盈1，許平2

(1泰山醫學院聊城臨床學院，山東聊城252000；2聊城市人民醫院)

摘要：支氣管肺發育不良(BPD)的發生是多種因素參與的復雜病理過程，各因素間相互獨立又相互滲透，共同促進BPD的發生與發展。其本質是在遺傳易感性的基礎上, 在氧中毒、氣壓傷或容量傷以及圍產期感染或炎癥等各種不利因素作用下，對發育不成熟的肺造成損傷, 并出現損傷后肺組織異常修復。

關鍵詞：支氣管肺發育不良 ；病因學； 發病機制； 早產兒

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.42.042

中圖分類號：R722.6文獻標志碼：A

基金項目：山東省醫藥衛生科技發展計劃項目(2014WS0044)。

收稿日期：(2015-05-21)

通信作者：許平

隨著孕期保健及醫療水平的提高，極早早產兒及極低出生體重兒的成活率大大提高，但支氣管肺發育不良(BPD)的發病率卻逐年提高。BPD是由于長時間吸入高濃度氧、高壓力的機械通氣或感染所致的慢性肺部疾病，是需長期機械通氣早產兒最常見的遠期并發癥之一。許多研究表明[1～3]，BPD可致慢性心肺功能障礙、神經發育延遲等不良結局，不僅對患兒身心造成影響，也給家庭及社會帶來沉重的負擔。因此，探究BPD的病因及發病機制，從根本上降低BPD的發生，是圍產醫學需要迫切解決的問題。現就BPD的病因及發病機制作一綜述。

1遺傳易感性

BPD是繼發于基因與環境相互作用的一種復雜的疾病，基因多態性與BPD的關系是目前研究的熱點。研究發現，中國武漢漢族人中SP-B內含子4基因變異及SPA1AA50、SPB-18基因多態性是BPD的高危因素，而SPA1AA219 C/T和SPB1580 C/T基因、SP-B基因9306(A/G)位點和SP-D Met11Thr和SP-D Ala160Thr基因多態性與BPD發生無明顯關聯[4～7]。Cakmak等[8]發現，甘露糖結合凝集素(MBL)及IL-1受體拮抗劑(IL1-RN)基因多態性也會增加BPD發生率的風險。Floros 等[9]研究發現，IL-18及其受體輔助蛋白單核苷酸多態性可能與非洲裔美國人BPD的發生有關。Prencipe等[10]研究發現，巨噬細胞移動抑制因子(MIF)在早產兒肺及血清中表達增加，表明MIF-173 G/C基因多態性可能是BPD的保護基因。

2早產和肺發育不成熟

有研究證實，在行機械通氣的早產兒中，胎齡越小、體質量越輕，BPD發生率越高[11]。極早早產兒BPD發病率增加，可能是由于肺處于發育不成熟的階段。24周胎齡的早產兒肺發育處于小管期，到30周時才發育到囊泡期。而此時間段出生的早產兒，由于肺表面活性物質分泌不足、肺順應性低等特點，常需機械通氣及氧氣治療，從而導致肺發育受阻及誘發肺部過度炎癥反應，加之肺泡及毛細血管數量減少，使肺血管重塑，最終導致肺纖維化。

3機械通氣

高氣壓、高容量可直接損傷氣道和肺泡上皮細胞，破壞肺結構，發生肺泡融合和肺氣腫，加重肺泡滲出；當肺發生修復反應時，易向纖維化方向發展，最終導致BPD的發生。另外，不論在正常或是受損傷的肺組織內，機械通氣時高氣壓、高潮氣量均可造成毛細血管內皮細胞、肺泡上皮細胞及基底膜破裂，導致肺損傷，并可快速誘導細胞因子的產生，導致炎癥因子與抗炎因子的失衡，引起炎癥瀑布級聯反應，進一步加重肺組織的損傷。越來越多的證據表明，機械通氣與早產兒BPD密切相關，亦是早產兒BPD的獨立因素。機械通氣時間越長、氣道壓力及吸入氧濃度越高，BPD的發生率也越高[12]。Meta分析發現，<30周的早產兒如避免使用侵入性的機械通氣，可降低BPD的發生[13]。

4炎癥和感染

近年研究發現，炎癥和感染是BPD發生的關鍵[14～17]。無論是產前還是產后感染，均在BPD發病中扮演重要角色。產前解脲支原體(UU)感染可引起宮腔內炎癥反應，加重肺損傷。陳幽等[14]研究發現，UU感染與BPD發生有關。產前絨毛膜羊膜炎表示肺部炎癥在產前已經開始，但其是否增加BPD的風險仍存在爭議[15，16]。 在經圍產期炎癥及高氧誘導的新生小鼠中，IL-1a拮抗劑減少了BPD的發生[17]，也表明炎癥是BPD發生的關鍵因素。產后感染也是BPD發生的危險因素，而膿毒血癥則是BPD發生的獨立危險因素。早產兒出生后需長期機械通氣和氣管插管，易引起反復肺部感染，而肺部感染又可促進肺部炎癥反應而造成肺組織損傷，反之又延長了輔助通氣及供氧時間，形成惡性循環，促進BPD的發生。

5 氧中毒

早產兒肺部氧化應激與BPD的發生有關[18]，極低出生體重兒置于高氧環境中可誘發BPD的產生[19]。當氧中毒時，可直接損傷肺泡上皮細胞、毛細血管內皮細胞，使肺泡毛細血管通透性增加。動物實驗證實[20]，暴露于高氧的嚴重程度決定了新生小鼠發育中氣道結構和功能改變。早產兒不能及時清除體內的氧自由基，引起細胞內嚴重的氧化應激反應，造成親氧化劑、抗氧化劑失衡。當組織抗氧化防御系統超負荷即氧中毒時，可引發一系列的炎癥反應，使中性粒細胞和巨噬細胞募集并激活，從而導致肺損傷。

6動脈導管未閉(PDA)

研究表明，胎齡越小，PDA發生率越高。在極低出生體重兒中，左向右分流直徑>1.5 mm的PDA可引起肺水腫、充血性心力衰竭、肺出血等并發癥，BPD發生的風險增加；但是，對于PDA的治療仍備受爭議[21]，也缺乏設計良好的隨機對照實驗證明早期關閉PDA可減少BPD的發生。

7輸血

早產兒貧血的出現往往與胎齡呈正相關，而且貧血出現的時間越早，其程度越重。早產兒貧血時，紅細胞攜氧能力降低，可直接影響各器官功能的成熟；并可增加其他并發癥的發生率，如呼吸暫停、反復感染等[22]。當貧血達到一定程度時，往往需進行輸血治療。有研究認為，早期輸注紅細胞與BPD的發生有關[23]。其機制為輸血后加重了肺部負擔，肺部遭受過度的氧化損害，使肺部發生永久性的病理變化，最終導致BPD的發生。

8 其他

重度營養不良可影響肺功能，多數早產兒存在不同程度的營養不良。研究表明，維生素A缺乏可能與BPD的發生有關，肌注維生素A可降低中重度BPD的發生。維生素E的缺乏也進一步加重氧自由基的損傷。研究顯示，早期腎上腺功能不全在BPD的發生中也起重要的作用，生后1周內皮質醇水平偏低的低出生體重兒PDA與肺部炎癥的發生率增加，發生BPD的危險性亦增高[24]。瑞典一項評價生長受限及圍產期因素與BPD的相關性研究發現，小于胎齡兒、胎膜早破、低Apger評分、復蘇搶救均增加發生BPD的風險[25]。

綜上所述，BPD是多種因素參與的復雜病理過程，各因素間相互獨立又相互滲透，共同促進BPD的發生與發展。對于BPD，目前還無確切的預防及治療方法，對于有早產傾向的產婦應給予糖皮質激素促進胎兒肺成熟，對于需要呼吸支持的患兒應使用肺保護通氣策略，防止患兒醫院感染，限制液體量，從而減少BPD的發生。

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