兒童抽動癥病因及治療研究進展

兒童抽動癥病因及治療研究進展

張燕，邱秀娟

(濟寧市第二人民醫院，山東濟寧272049)

摘要：兒童抽動癥(TS)是一種以慢性、多發性運動和發聲抽動為特征的神經精神疾病，并伴有強迫多動等行為和情緒障礙。多種因素可誘發該病，例如神經生化水平失衡、免疫應答過度、遺傳基因異常、心理壓抑等內部因素，此外，環境壓力等外部因素也可能引起TS發病。針對不同的病因，近年來已發展出多樣化的治療方法。除傳統的藥物治療外，免疫調節治療、刺激療法等在臨床應用中也取得了一定的療效。針對患兒的個體情況，心理行為療法也逐漸發展起來，成為一種輔助性的治療手段。

關鍵詞：兒童抽動癥；精神障礙；病因；藥物療法；心理治療

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.42.044

中圖分類號：R748文獻標志碼：A

收稿日期：(2015-02-10)

兒童抽動癥(TS)是一種以慢性、多發性運動性抽動和發聲抽動為特征的神經性精神疾病，伴有強迫多動等行為和情緒障礙[1]。TS常見于10歲以內的兒童，男性多于女性。該病的臨床表現可分為運動抽動、發聲抽動和感覺抽動。在日常生活中，患兒往往出現注意力不集中，常有強迫行為，嚴重時出現情緒暴躁或孤獨少語、學習困難等情況。本文對近年來TS的病因和治療研究進展進行綜述。

1TS的病因

1.1神經生化因素TS的發生與中樞神經遞質多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素(NE)及氨基酸等的失衡有關。隆紅艷等[2]研究發現，TS大鼠紋狀體、大腦皮層、海馬部位的多巴胺功能亢進，單胺類神經遞質5-HT含量明顯增加，推測可能與TS發病有關。此外，TS大鼠腦組織NE水平升高而血漿NE水平降低，提示發生TS時中樞NE水平升高的同時存在外周NE水平降低的現象，因此NE代謝失衡可能是導致TS發病的原因。研究證實，TS的發生可能與患兒體內抑制性氨基酸不足及興奮性氨基酸過量有關。Tinaz等[3]研究發現，TS患者γ-氨基丁酸(GABA)的β振幅較大，可能參與了運動感覺失調，從而造成抽搐的發生。此外，腎上腺素能受體抑制劑(可樂寧等)治療TS有效，提示腎上腺素在TS的發病中也可能具有一定作用。

1.2免疫因素研究證實，TS的發生與免疫系統對病原體(如A型鏈球菌)的免疫應答過度活躍有關[4]。感染A型鏈球菌后，機體產生鏈球菌抗體，通過分子模擬機制發生交叉反應，與宿主基底神經節上的抗原表位發生反應，導致出現一系列由神經元抗體介導的異常行為[5]。而血清中抗基底神經節抗體增多可能與抽動癥患兒的精神障礙有關[6]，間接表明自身免疫應答異常與TS的發生有關，但此結論還需進一步研究驗證。

1.3遺傳因素通過對TS患者及家族成員的研究發現，短暫性抽動具有家族聚集性，同一家族中抽動障礙的發生率約為40%～50%，提示TS可能與遺傳因素有關[1]。TS的遺傳傾向表現為常染色體不完全顯性遺傳或多基因遺傳，且存在性別差異，但遺傳機制和方式尚未明確。Prontera等[7]研究發現，在一個患有抽動癥的意大利家族中，遺傳基因缺失的序列中包含DPP6基因的第一個外顯子，而DPP6基因主要用于指導中樞神經系統中膜蛋白的合成，并與自閉癥的發病有關，提示抽動癥的發生與遺傳基因間存在分子關聯，為進一步研究TS提供了方向。

1.4微量元素失衡因素研究表明，TS患兒血鉛濃度升高，排鉛治療能夠減輕抽動癥狀。鉛暴露對腦、骨髓、肺、肝細胞的影響較其他臟器細胞尤為明顯。鉛首要沉積并損害大腦皮質的額前區、海馬回和小腦，而丘腦基底神經核、海馬回、額葉皮層、肢體運動中樞是TS的主要病變部位，因此高血鉛可能是TS發病的危險因素[8]。牟文鳳等[9]研究發現，注意缺陷和行為障礙的患兒血鋅濃度降低。缺鋅會導致DNA和RNA聚合酶等含鋅酶的缺乏，使神經細胞中DNA和RNA等含量減少，影響細胞分裂增殖，最終導致神經末梢發育不良，影響神經信息傳遞。缺鋅還可導致NE合成增多，使患兒興奮、活動增多。

1.5圍生期異常因素母親孕期受刺激或情緒不穩定可導致TS發病。出生時胎兒出現窒息、吸入羊水、難產等情況時，TS的發生率高于健康兒童[10]。懷孕前3個月被認為是胎兒神經系統發育的關鍵時期，母親出現先兆流產、情緒緊張、受到驚嚇、營養不良等均可影響胎兒的大腦發育，導致腦與基底神經節及其皮質、丘腦和中腦的聯系通路障礙，產生行為運動改變與杏仁核紋狀體通路障礙。

1.6心理和環境因素早期研究表明，TS與患者的心理狀況密切相關。患兒的個人愿望被壓抑或出現強烈抵抗情緒時就會出現抽動癥狀，并且幾乎所有患兒遇到精神壓力時抽動癥狀都會加重。家庭因素是導致TS發病的高危因素。大多數患兒存在父母家教過嚴和偏離常態的干涉管制教育，刺激兒童出現焦慮、緊張、恐懼，患兒大都承受了較大的心理壓力。此外，有抽動障礙的兒童日常生活中會伴有明顯的行為問題，男孩多傾向于易沖動和多動，女孩則傾向于焦慮和自卑。總之，情緒憂傷、激動、驚嚇過度、緊張等心理因素的刺激均可能導致TS發病。

2TS的治療方法

2.1藥物治療

2.1.1多巴胺受體阻滯劑多巴胺受體阻滯劑氟哌啶醇是治療兒童多發性抽動癥尤其是中重度TS的經典藥物，其藥效可靠，但不良反應較多，可出現錐體外系反應、過度疲勞、記憶障礙、人格改變、遲發型運動過多障礙等。 氟哌啶醇可與抗膽堿藥物安坦合用，以減輕錐體外系不良反應。其他多巴胺受體阻滯劑如泰必利、氟奮乃靜、利培酮、哌迷清等也可用于TS的治療，效果較氟哌啶醇弱。但臨床研究表明，使用泰必利與心理干預療法相結合能夠達到與氟哌啶醇相同的療效，且明顯降低不良反應發生率[11]。

2.1.2α2受體激動劑可樂定為臨床常用的α2受體激動劑，可作為臨床常規治療藥物，尤其對于伴有行為問題的患兒可作為首選藥物。常用劑型有口服片劑和透皮貼劑，其中透皮貼劑使用簡單，患者順應性和依從性好，不良反應少。

2.1.3單胺能拮抗劑 臨床常用的單胺能拮抗劑主要包括利培酮、奧氮平。James等[12]研究發現，奧氮平治療多發性運動抽動和發聲抽動患兒后，抽動癥狀明顯改善，注意缺陷、多動障礙也顯著減輕。

2.1.4其他藥物托吡酯為新型抗癲癇類藥物，有學者嘗試將其作為小兒多發性抽動癥的治療藥物。Joseph等[13]研究發現，托吡酯可明顯改善TS患兒癥狀，不良反應無明顯差異。但托吡酯治療TS的作用機制尚不明確。有學者認為托吡酯可能是通過抑制多巴胺與受體的結合，減少血清中興奮性氨基酸的釋放，從而發揮治療TS的作用。

阿立哌唑與多巴胺D2、D3受體及5-HT1A、5-HT2A受體有很高的親和力，已有研究表明阿立哌唑治療TS有效。左乙拉西坦是一種不良反應發生率較低的抗抽動藥物，其作用于GABA受體及甘氨酸受體，具有抑制性調節的作用。但另一方面，左乙拉西坦在臨床上常作為癲癇的附加藥物，其治療TS的療效還需要進一步研究驗證。

2.2免疫調節治療對于藥物治療療效不佳的患兒，可選擇使用皮質激素、血漿交換或注射免疫球蛋白等方式進行免疫調節治療。對于鏈球菌DNA檢查陽性的患兒，還需結合青霉素和阿奇霉素等抗生素聯合治療[14]。另有研究發現扁桃體切除術也可能是治療TS的有效方法。

2.3心理行為療法心理行為療法作為藥物治療的輔助手段，與藥物聯合應用能夠緩解患者的心理壓力，對其焦慮、多動、強迫等進行疏導和安慰。

2.3.1精神控制訓練Resse等[15]采用情緒控制訓練法治療18位抽動癥患者，發現患者的抽搐程度明顯降低，抽搐導致的并發癥明顯減少，認為該方法是一種可行性高且順應性強的方法，尤其對年齡稍大、認知成熟的患兒效果更好。

2.3.2習慣反轉訓練習慣反轉訓練是指導患兒在意識到抽動動作即將發生時，主動用學會用競爭動作抑制抽動。盡管該訓練的作用機理尚不明確，但由于抵抗抽動的肌肉拮抗作用，能使得習慣性的抽動被抵抗行為所取代，并起到了與抽動相仿的作用，使患兒感到舒適并能夠緩解心理壓力。

2.3.3自我催眠自我催眠用于治療TS已有多年的歷史，目的在于轉移患兒的注意力。近年研究發現，采用觀看自我催眠錄像方法進行治療后，患兒能夠通過自我控制改善或減輕癥狀，抽搐頻率降低，且表現出良好的狀態[16,17]。由此推斷，觀看催眠錄像轉移注意力可能在未來成為治療TS的一種有效手段。

2.4獎勵療法通過獎勵，使患兒能夠通過自主抑制抽搐來延長抽搐的間歇時間，加強自我抑制抽搐的能力。Deanna等[18]研究發現，在短期(6個月)內發作的患兒，自我抑制抽搐的能力很強，立即給予患兒意料之外的獎勵，能夠使抑制抽搐的成功率更高。Aarthi等[19]認為，獎勵能夠增強兒童、青少年甚至成人的自我抑制行為的執行力，為TS患兒獎勵療法提出了依據。

2.5刺激療法刺激療法是一種依賴仿生刺激治療TS的非藥物療法。仿生刺激主要依賴電流及磁場。深部腦刺激是通過對蒼白球及丘腦進行電刺激，干擾神經回路，從而抑制抽動，此方法的作用機制為抑制多巴胺的釋放。已有研究證明應用深部腦刺激的方法治療TS患兒后，患兒表現出顯著有效的減弱抽搐效果，且無明顯的不良反應。經顱磁作用是利用電磁極產生的磁場與大腦相近的原理，使神經組織產生電流，從而刺激有關區域。臨床報道反復經顱刺激可以降低TS患兒的抽動頻率，且無明顯不良反應[20]。

綜上所述，TS的發病原因是多方面的，既有遺傳因素、生理因素導致的精神神經異常，又有免疫、環境因素和心理因素的協同影響。TS的治療以藥物為主，隨著研究深入和技術發展，免疫療法、刺激療法和心理行為療法也發揮出一定治療作用。在未來的研究中，應深入研究新療法的可行性，選擇療效確切、不良反應小的藥物，并根據患兒的病因，進行個性化治療。

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