兒童肺炎支原體感染流行病學、臨床特點、發病機制及治療研究進展

付曉燕，辛徳莉，秦選光

(1首都醫科大學附屬北京朝陽醫院，北京100020;2首都醫科大學附屬北京友誼醫院)

支原體是一類缺乏細胞壁、呈高度多形性、能通過濾菌器、可在無生命培養基中生長繁殖的最小原核細胞型微生物。支原體為胞外寄生菌，較少侵入血液及組織內，通過其特殊的結構，緊密地黏附于易感宿主細胞膜的受體上，可逃避黏膜纖毛的清除作用及吞噬細胞的吞噬作用，并吸取自身所需要的營養，同時釋放有毒的代謝產物，使宿主細胞受損。支原體的侵襲力主要與其表面結構、莢膜及侵襲性酶等相關。其表面結構主要為黏附素及輔助蛋白，是支原體黏附與定植于呼吸道或生殖道上皮細胞的結構，也是其致病的基礎。肺炎支原體(MP)是兒童和青少年社區獲得性肺炎的常見病原，其感染率在兒科有逐年增加趨勢。MP感染靶器官常見為肺，表現為MP肺炎。但近年來MP感染引起的各種肺外并發癥亦被廣泛關注，累及多個器官、系統，臨床表現多樣。本文就MP病原學、流行病學特點、臨床表現、發病機制及治療等方面的研究進展作一綜述。

1 流行病學

MP僅寄生于人類，傳染源是患者及攜帶者，由感染者的鼻、咽、喉、氣管等分泌物中排出，借飛沫或氣溶膠而傳播。MP肺炎以5～9歲年齡組兒童為發病高峰，但近年發病年齡有小齡化趨勢，不乏有新生兒MP肺炎報道。MP為全球性分布，所致疾病無地區特異性，發病季節不明顯，平時散發，寒冷季節發病率略高，占住院肺炎的10%～20%［1］。

2 臨床表現

MP肺炎發病率占所有小兒肺炎的20% ～40%。MP經飛沫傳播侵入人體后黏附于呼吸道黏膜表面，并由上呼吸道逐漸向下呼吸道蔓延，引起喉炎、氣管炎、支氣管炎，重癥導致肺炎;還可通過血運到達肺外器官引起肺外并發癥，累及神經系統、血液系統、循環系統等多系統，引起相應的疾病。

2.1 呼吸系統癥狀 一些文獻報道將近50%的MP感染患者存在呼吸道疾病。最常見的表現包括:頭痛、喉嚨痛、發熱、寒戰、肌肉痛和全身不適等。MP肺炎臨床表現輕重不一，重癥病患常急性起病，高熱不退，出現呼吸困難、百日咳樣咳嗽，經大環內脂類藥物治療效果欠佳。肺部X線常表現為單側或雙側大葉肺部實變，合并胸腔積液，輕癥感染或無癥狀在成年人較常見。

2.2 肺外并發癥 據文獻報道，將近25%感染支原體的住院患者，在病程中有肺外并發癥表現。它可以發生在肺部表現之前、之中及之后，或者完全沒有肺部病變，表現多種多樣［2］。具體如下:①中樞神經系統:根據近10 a國內外不完全資料顯示，MP引起的中樞神經系統疾病中住院患兒占7%，國內報道發病率為2.6%～4.8%，也有報道僅有0.1%的患兒出現神經系統癥狀［3］。出現神經系統癥狀者以MP腦炎最常見，約占70%，其他還有格林巴利綜合征、急性播散性腦脊髓膜炎、多發性神經炎、無菌性腦膜炎或腦炎、瑞氏綜合征、腦出血、腦梗死等。臨床表現因病變程度以及部位不同而異，主要表現為高熱、驚厥、頭痛、頭暈、昏迷、嘔吐、腦膜刺激征、局灶性神經體征(顱神經障礙、共濟失調、癱瘓、舞蹈手足徐動等)，部分患者出現精神行為異常。②血液系統:血液系統損害以溶血性貧血為多見，兒童發生率高于成人。MP感染的患者中33%～76%有冷凝素升高。冷凝素對紅細胞有細胞毒作用，也可凝集淋巴細胞、中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞和血小板。其升高常和亞臨床或臨床有癥狀的溶血性貧血相關［4］。此外，亦有報道稱因MP感染而引起血小板減少癥、再生障礙性貧血、反應性吞噬紅細胞現象、陣發性血紅蛋白尿、凝血功能障礙及DIC等。③心血管系統:支原體感染引起的心血管并發癥的發病率為4%～5%，可表現為心肌炎、心包炎、完全性房室傳導阻滯，甚至充血性心功能衰竭等。常見臨床癥狀為胸悶、心悸等，心肌酶譜升高、心律失常等，有的損害嚴重，有的僅為一過性或癥狀輕微。近年來，有關MP感染與川崎病的關系已引起國內的關注［5］。此外，可引起心內膜炎，心內膜出現贅生物。MP所致心肌病，病理顯示心房、心室內膜單核細胞浸潤，超微結構改變與柯薩奇B3病毒所致病毒性心肌炎的動物模型相仿。④消化系統: 15%～25%的MP感染患兒伴有消化系統癥狀，大多為非特異性表現。如食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、便秘等，常發生于疾病早期，通常持續時間較短，持續1周以上者少見。肝脾腫大也較常見，可出現肝功能輕—中度損害，經保肝治療，往往大多數患者隨肺部炎癥的痊愈而趨于正常。個別患者可出現壞死性肝炎。此外，也有報道并發急性胰腺炎。⑤泌尿生殖系統:MP相關性腎炎，最常見的為急性腎小球腎炎綜合征［6］，臨床表現為肉眼血尿、蛋白尿、水腫、少尿、高血壓、血清補體降低，類似鏈球菌感染后急性腎小球腎炎表現。此外部分患者可引起腎病綜合征、IgA腎病、腎盂腎炎，少數嚴重患者可導致腎衰竭［7］。有文獻報道MP相關性腎炎占同期住院急性腎小球腎炎的26.2%。⑥骨骼、肌肉系統:MP感染引起骨骼、肌肉系統異常，表現為非特異性肌痛、關節痛、關節炎，非特異性肌痛常見為腓腸肌痛，關節痛、關節炎常為大、中關節，如膝關節、肩關節等多關節癥狀，呈游走性，有學者稱之為肺關節綜合癥。此外，MP感染還可引起骨損害、骨髓炎、橫紋肌溶解。⑦皮膚、黏膜及其他:皮膚損害以皮疹為主要表現，形態多樣，有紅斑、斑丘疹、蕁麻疹、過敏性紫癜等，其中斑丘疹和皰疹最多見。近年來，有報道伴滲出性多形性紅斑的Stevens-Johnson綜合征的報道。此外，MP感染還可引起中耳炎、外耳炎、骨膜炎，國外報道引起結膜炎、葡萄膜炎、視網膜炎、視神經病變、視盤腫脹伴或不伴有永久失明等也較常見。

3 發病機制

3.1 MP對宿主細胞的直接接觸損害 自20世紀60年代以后，陸續有動物模型、體外細胞及器官培養研究證實，支原體附著于呼吸道上皮細胞是其致病的前提條件。支原體與宿主細胞的緊密聯系，可以保護它不被黏液纖毛系統清除，從而可以在附著處釋放多種細胞毒素［8］。MP基因組小，缺乏超氧化物歧化酶和過氧化氫酶，合成的過氧化氫、超氧化物基團以及宿主細胞產生的內源性毒性氧分子堆積于宿主細胞內，是MP重要的致病毒力因素，可使上皮細胞線粒體腫脹，發生空泡變性，宿主細胞的觸酶失去活力、纖毛運動減弱停止乃至纖毛脫落消失、RNA及蛋白合成減少且功能受損，最終致宿主細胞溶解死亡。

3.2 MP感染引起的免疫損害

3.2.1 體液免疫損害 支原體感染后，機體產生特異抗體，主要包括IgM、IgG、IgE和黏膜表面的SIgA等，此為清除支原體的重要方式之一。但特異性抗體的清除能力有限，易引起反復感染造成相應組織的病理損害。其次，MP誘導呼吸道黏膜表面產生特異性MP-IgE，刺激肥大細胞、嗜酸性粒細胞等釋放組胺、5-羥色胺等炎性介質，誘發支氣管平滑肌痙攣，從而引起喘息、呼吸困難等表現，提示可能為哮喘的發病機制。此外，支原體體液免疫反應可能形成免疫復合物，沉積于關節、腎小球基底膜等部位，引起相應部位病變。

3.2.2 細胞免疫損害 細胞免疫主要與T細胞有關，按功能可分為輔助性T細胞(CD4)和細胞毒性T細胞CD8。CD4輔助性T細胞又可分為兩個亞型，即Th1和Th2。Th1分泌IL-1、IL-2、IL-12、TNF-β等促炎癥介質為特征，加強殺傷炎癥細胞的細胞毒性作用。Th2產生IL-4、IL-5、IL-10等，促進抗體產生，介導體液免疫。MP感染患者CD4T細胞減少，CD8T細胞明顯升高，CD4/CD8比值倒置，病情越重倒置越明顯，病情恢復越慢。

3.2.3 自身免疫損害 MP的細胞膜糖抗原與多種宿主細胞膜(包括心、肝、肺、腎、平滑肌等多種組織)具有共同的抗原成分。MP感染后，機體會產生相應的自身抗體，發生交叉反應，形成免疫復合物，引起靶器官病變，出現累及相應肺外系統的損害。其發病機制目前仍不完全清楚，可能的機制［8］:①MP與宿主細胞具有某些相同或類似的抗原決定基因，或MP能修飾、改變某些自身抗原的結構而引起自身免疫應答。②MP的某些成分能非特異性或通過打破下調機制活化自身反應性T細胞和B細胞。③MP能非特異性地抑制或刺激巨噬細胞、淋巴細胞，從而發揮其對免疫系統的調節效應，其上調或下調細胞因子的表達和產生引起宿主免疫系統功能的紊亂。

3.2.4 免疫蓄積作用 臨床流行病學研究發現，MP感染在10歲以上小兒發病率明顯升高，且臨床癥狀較重，而低年齡組小兒則多表現為無癥狀或輕微癥狀。動物實驗表明，MP初次感染后10～14 d時組織出現顯著病理改變，而再次感染MP，病理學改變通常在感染后3 d內即出現，提示MP感染后機體產生相應的免疫蓄積作用，對于再次感染的發生具有更為強烈的免疫應答作用。

3.2.5 免疫抑制作用 文獻中曾有報道，MP感染急性期細胞免疫功能受抑制，表現為淋巴細胞對PPD(結核菌純蛋白衍生物)刺激的反應性下降。另有學者的實驗結果提示，MP感染時對B細胞的損害作用較T細胞大，觀察到MP患者感染后13～18周血清中IgG水平下降明顯，部分患者出現低蛋白血癥表現，提示MP感染具有免疫抑制作用。

3.2.6 免疫逃避作用 Foy等［9］和Smith等［10］早在30多年前就發現，使用了像紅霉素或四環素等有效的抗生素，MP仍可以從呼吸道分泌物中培養出來。現認為可能是由于MP細胞膜上的甘油磷脂與宿主細胞有共同抗原成分，可能會被誤認為是自身成分而允許寄生，逃避了宿主的免疫監視，不易被吞噬細胞攝取，從而得以長時間寄居［11］。

4 治療

MP對抑制微生物蛋白質合成的大環內脂類抗生素，作用于DNA旋轉酶的的喹諾酮類抗生素及四環素類抗生素均敏感。但鑒于兒童的生理特點及藥物的不良反應，四環素及喹諾酮類抗生素用于兒童支原體感染的治療受到限制，大環內酯類抗生素成為臨床MP感染的一線用藥。MP感染病情較重的、致全身炎癥綜合征的患兒，在正規使用大環內脂類抗生素基礎上，適時應用短程激素及大劑量丙種球蛋白能有效阻斷SIRS的進程，防止器官功能障礙綜合征(MODS)的發生［12］。近年來國內外多篇文獻陸續報道臨床分離出對大環內酯類抗生素耐藥的MP耐藥菌株［13～18］。德國報道，MP的耐藥率為3%;日本的研究顯示，2002～2006年MP的耐藥率從5%增至30%以上;我國兒童MP的耐藥率＞80%［19～24］;更進一步增加了兒童MP肺炎及其肺外并發癥治療的難度。目前，國內外多篇文獻報道，四環素類抗生素米諾環素和多西環素對于8歲以上兒童耐藥支原體感染有良好效果，8歲以下兒童目前尚無理想抗生素選擇。此外，除針對支原體感染、免疫治療和中醫中藥聯合治療等其他對癥治療外，纖維支氣管鏡介入治療使肺不張復張的成功率大為提高，早期應用纖維支氣管鏡進行支氣管肺泡灌洗治療，能促進肺復張，改善預后，減少后遺癥的發生［25］。

綜上所述，MP感染不僅造成呼吸道損害，還會引起全身多臟器多系統的損害，臨床中需警惕以肺外并發癥為主要表現的MP感染，避免漏診、誤診影響治療及預后。MP感染所致肺外并發癥的發生機制及有效的治療等問題目前尚未完全解決，有待進一步深入研究。國內馬紅秋等［26］的報道，耐藥MP感染與肺外并發癥的發生有一定的相關性。近年來中國、日本、韓國、以色列等國家耐藥支原體菌株的分離率增長迅速，耐藥機制的研究尚未完全明確［27，28］。因此，臨床開展兒童MP感染患者耐藥基因的常規檢測，可能對于支原體感染患兒進一步有效治療、減少肺外并發癥的發生，以及對于后期耐藥MP感染的治療及耐藥機制的研究、耐藥控制等均有一定的臨床指導意義。

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