血栓彈力圖在顱內外動脈支架成形術后患者抗血小板治療中的應用

郭德江 梁永平 李寶民

(解放軍總醫院神經外科，北京 100853)

抗血小板治療是顱內外動脈支架成形術術后重要的治療方法，能夠減少術后不良事件的發生率。阿司匹林加氯吡格雷作為抗血小板治療的常規方法，盡管嚴格控制藥物劑量，但出血并發癥和血栓等不良事件仍有發生［1］。因此，血小板功能檢測對于防治患者缺血及出血事件發生有著重要的意義。本研究利用血栓彈力圖檢測血小板抑制率，旨在為臨床治療提供統計學資料，盡量避免支架成形術后不良事件的發生，結果如下。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準 納入標準:①經數字減影血管(DSA)造影明確顱內外動脈狹窄或動脈瘤，需要支架成形術者;②術前常規阿司匹林和氯吡格雷雙抗治療后行手術治療者。排除標準:①術前服用華法林者;②術前血小板計數異常者;③術前凝血功能障礙者;④術前血栓彈力圖和血小板聚集功能檢測不全者。

1.2 一般資料 選擇2012－01—2013－12于我院神經外科就診的行顱內外動脈支架成形術者200例，男112例，女88例;年齡35～78歲，平均(56.30±7.23)歲;顱內外動脈狹窄126 例，顱內外動脈瘤74例。所有患者術前均服用阿司匹林和氯吡格雷，顱內外動脈狹窄患者行支架成形術，顱內動脈瘤患者行支架輔助動脈瘤栓塞或支架成形術，均手術順利，無嚴重并發癥。

1.3 研究方法 200例患者術后常規給予硫酸氫氯吡格雷［賽諾菲安萬特(杭州)制藥有限公司，國藥準字H20130083］75 mg，阿司匹林腸溶片(拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20130078)100 mg，均每日1次早餐后口服。術后3 d晨起空腹抽靜脈血，用血栓彈力圖測試儀(型號TEG5000，美國 Haemoscope Corporation公司)檢測二磷酸腺苷(ADP)途徑誘導的血小板抑制率(簡稱ADP抑制率)。ADP抑制率≥70%為反應良好組(設定為A組)共96例。ADP抑制率≤30%為不合格病例，共104例，將不合格病例隨機分為2組(分別設定為B、C組)，B組(52例)保持氯吡格雷及阿司匹林治療劑量不變，C組(52例)氯吡格雷增至 150 mg/d，阿司匹林增至200 mg/d，服用6個月。每月定期跟蹤隨訪所有出院患者，記錄患者一般情況及腦出血、卒中等缺血發作嚴重不良事件，共隨訪6個月。

1.4 統計學方法 應用SPSS 16.0統計軟件進行統計分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示，采用t檢驗;計數資料率的比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 3組患者一般情況比較 見表1。

表1 3組患者一般情況比較

表1數據經統計學分析顯示，3組患者一般情況比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

2.2 3組患者血小板ADP抑制率比較 見圖1。

圖1 3組患者血小板ADP抑制率比較

由圖1可見，3組患者ADP抑制率有明顯統計學差異(P＜0.05)，A組患者ADP抑制率隨時間有逐漸下降的趨勢，但均≥70%;B組患者ADP抑制率始終處于較低水平［(22.4±7.2)%］;C組患者術后第1個月平均ADP抑制率水平較低，在增加雙抗藥物劑量后ADP抑制率保持在中等水平［(43.3 ±5.6)%］，但低于 A 組。

2.3 3組患者不良事件發生情況比較 見表2，圖2。

表2 3組患者不良事件發生情況比較 例

由表2可見，A組不良事件發生率低于B、C組(P＜0.05)，C 組低于 B 組(P＜0.05)。結果顯示不良事件發生率A組＜C組＜B組，與3組ADP抑制率成反比。

由圖2可見，3組患者不良事件的發生在術后1個月，但與其他月份間比較差異無統計學意義(P＞0.05)。

圖2 3組患者不良事件發生時間分布圖

3 討論

顱內外動脈支架成形術后患者，目前公認的治療方法為阿司匹林+氯吡格雷雙聯抗血小板治療，然而研究顯示，患者即使在長期規律服用抗血小板藥物的情況下仍有不良事件的發生［2］。血栓彈力圖是一種新型的血小板功能檢測方法，相對傳統的比濁法操作復雜、誤差大、可重復性差、影響因素多等不足之處，它具有不可替代的優勢:①采用全血直接判斷凝血功能，無需標本制備過程，操作上易于標準化，對操作者技術要求低;②實驗試劑統一，實驗結果易于對比，重復性好;③快速，整個檢測過程僅需要30 min;④全面地分析血液凝固及溶解的全過程，因此還能夠檢測血小板反應性低下患者的出血風險［3］。雖然血栓彈力圖具有其局限性，比如費用較高，相關性研究偏少，研究資料不夠豐富，研究結果不十分統一等，但就目前的研究資料分析，血栓彈力圖作為新型血小板功能監測方法，具有其他檢測方法無法比擬的優勢，可以作為檢測血小板功能的重要手段［4］。

本試驗收集研究了200例顱內外動脈支架成形術患者的相關資料，研究發現年齡、性別、吸煙飲酒史、高血壓、高脂血癥、糖尿病、血小板水平等因素，對3組患者的影響無統計學意義(P＞0.05)。根據 ADP抑制率將200例患者分為3組，A組患者的ADP平均抑制率隨時間有逐漸下降的趨勢，但均≥70%;B組患者ADP平均抑制率始終處于較低水平(≤30%);C組患者術后第1個月ADP平均抑制率水平較低，在增加雙抗藥物劑量后ADP抑制率升高并保持在中等水平，但仍低于對抗血小板治療藥物敏感的A組。由于患者個體差異性，在使用同樣劑量藥物條件下，會產生不同的藥物效果。阿司匹林對血小板聚集的抑制是通過抑制環氧化酶減少血栓素A2(TXA2)生成途徑，而氯吡格雷則通過細胞色素P－450(CYP450)酶代謝抑制ADP受體途徑而產生抗血小板聚集作用。部分環氧化酶及CYP450酶是多態性的或受其他藥物抑制，因此不是所有患者都將獲得充分的血小板抑制［5］。對于血小板高反應性患者，每日服用常規劑量阿司匹林和氯吡格雷，藥物抵抗發生率高，不能滿足血小板抑制效果。A組患者對抗血小板聚集藥物的敏感性較高，但隨時間延長仍逐漸下降，而B、C組患者對抗血小板聚集藥物敏感性始終較低，因此隨時間延長無明顯變化。但由于隨訪例數不足、隨訪時間短，統計結果有一定的局限性，本試驗將繼續收集相關病例并進行長期隨訪，完善試驗結果。血栓彈力圖的應用，可以更好的發現血小板高反應性患者，從而為調整抗血小板藥物提供了更可靠依據［6］。

試驗統計發生不良事件共31例，其中A組9例(9.38%)，B 組 13 例(25.00%)，C 組 9 例(17.31%)，不良事件發生率A組＜C組＜B組，與ADP抑制率(A組＞C組＞B組)成反比。結果表明，ADP抑制率越高，不良事件發生率越低。不良事件發生時間趨勢統計結果顯示，3組病例不良事件的發生率在前期(術后1個月內)及后期(術后6個月時)較高。考慮隨訪前期(術后1個月內)不良事件發生率高的主要原因為支架成形術后初期血管壁理化特性、血液黏稠度與血管支架異物之間的適應過渡期，具體機制還需要進一步研究探討［7］;隨訪后期(術后6個月時)出現不良事件增多，考慮與機體對雙抗藥物敏感性下降有關，根據結果可以考慮在血栓彈力圖監測下適當增加藥物劑量，以控制不良事件的發生率［8］。本研究局限于不良事件發生例數較少，不良事件發生時間趨勢可能存在誤差，需進一步收集大量臨床資料進行深入研究。

本研究表明，雖然血栓彈力圖仍存在一定的局限性，但該方法檢測快速、簡便，可操作性強，利于對照研究，有良好的臨床應用前景［9］。本研究通過收集病例資料，并進行長期隨訪，初步證實血栓彈力圖在顱內外動脈支架成形術患者中對不良事件發生的預測及抗血小板治療藥物劑量調整方面有一定的指導意義［10］。本研究樣本量不夠大，研究方法較為簡單，尚需要進一步收集病例研究分析，以獲得更加準確的結果。

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