記憶再鞏固與遺忘機制摭談

曾燦（韶關學院 教育學院，廣東 韶關512005）

記憶再鞏固與遺忘機制摭談

曾燦
（韶關學院 教育學院，廣東 韶關512005）

摘要：記憶再鞏固是指已經儲存下來的記憶，被再次激活后，會經歷一個短暫的不穩定、容易被破壞到再重新儲存下來的過程。記憶再鞏固期間通過施加人為影響，可以導致原有記憶的遺忘，研究者們從行為方面和分子水平對這種遺忘的機制進行了研究，但尚且缺少一致的結論。記憶再鞏固導致遺忘的發生具有一定邊界條件，即在某些情況下遺忘不容易發生，這些影響因素包括記憶的強度、消退的強度、間隔時間等。

關鍵詞：記憶；再鞏固；遺忘；邊界條件

在日常生活中，不具有重要意義或者瑣碎的事情人們會慢慢忘掉，這屬于自然的遺忘。但如果是對人們生活有重大影響的負性記憶，如創傷性記憶、藥物成癮記憶等，應該遺忘卻難以遺忘。已有研究發現可以通過對“記憶再鞏固過程”的干擾等方式來促進負性記憶的遺忘。記憶再鞏固是指剛剛儲存下來的記憶，會經歷一個不穩定且易被干擾的階段，當再次被激活以后會經歷一個“再鞏固”的階段，并更牢固地儲存下來。如果在這個過程中施加人為的干擾，就有可能導致記憶信息的遺忘，這種遺忘的發生不是通過人的主動認知控制產生的，而是由外部施加的干擾造成的，具有很大的外部干預性質。

一、記憶再鞏固的定義與研究范式

過去一般認為，記憶經歷一次儲存就會完全固定下來。最新的研究發現，已經儲存的記憶信息還會經歷多輪的鞏固過程才會完全穩定下來，記憶再次穩定下來的過程即記憶的再鞏固。Misanin首先發現了這一現象。記憶再鞏固期間原有記憶信息可以因為得到重述而加強，也可能因為受到干擾而減弱或者消除。

記憶的再鞏固并不是記憶鞏固的重復，已有的研究發現，兩者從生理機制和分子生物通道上來說既有重疊也相互區分［1］，馮攀等通過fMRI發現恐懼記憶進行再鞏固時激活的腦區更多［2］。而Nader等人通過恐懼記憶的實驗提出記憶再鞏固的過程是一個需要蛋白質合成的過程［3］，如果阻斷了蛋白質的合成就有可能導致記憶的遺忘。現有實驗多采用蛋白合成抑制劑茴香霉素（anisomycin，ANI）進行實驗，這種藥物可以在記憶再激活后阻止蛋白質合成，從而破壞原有記憶。

記憶的再鞏固近10年在國外進行了非常廣泛的研究，從蜜蜂，河蟹，到小鼠，以及人自身都觀察到了再鞏固現象。在研究的過程中發展出了一些較成熟的范式，如，恐懼性條件反應范式、空間記憶范式、味覺記憶范式、人類的情景記憶范式等。這些范式多采用3階段操作，這3個階段依次是：先學習，再激活，最后測試。在學習階段，通常是讓動物學會將條件刺激(如某個地點)，與非條件刺激（如電擊、毒品）相聯系。激活階段則通過呈現條件刺激來激活對非條件刺激的記憶，激活后，記憶會變得不穩定需要新的蛋白質的合成以儲存下來，因此，對記憶的干擾也是在這個階段進行，干擾的方式可以是通過藥物干擾如注射ANI，或者是行為的干擾如在人類的行為范式中激活原有記憶后要求被試進行其他作業以干擾原有記憶。測試階段，仍然是通過呈現條件刺激，記錄實驗對象的反應，以檢測原有的記憶是否受到損害而遺忘，或者依然保持不變。

二、記憶再鞏固過程的干預所導致的遺忘機制

如上所述，記憶再鞏固過程的干預，能夠導致特定的遺忘（以下簡稱這種遺忘為“再鞏固缺失性遺忘”）。再鞏固缺失性遺忘，是由于阻斷了信息的儲存，還是由于阻止了信息的提取？對這個問題的探索一直沒有停止過，研究者從行為水平和分子水平進行了大量的實驗。

（一）再鞏固缺失性遺忘的行為水平的研究

再鞏固缺失性遺忘的行為研究，通常是從記憶信息是否可以提取的角度出發的，前提假設是如果不是由于提取失敗造成的暫時性遺忘，則必然是記憶儲存缺失造成的永久性遺忘。研究者分別使用兩種思路來驗證：其一是遺忘產生后，過一段較長時間再來查看記憶是否已經自動恢復。他們假設，由于暫時不能提取造成的遺忘，一段時間之后，對記憶的壓抑解除，記憶會自動恢復。其二，通過查看當有線索提示時（即呈現原有條件反射中的無條件刺激，如電擊時），已經遺忘的記憶是否會得到恢復。但是，當研究者分別從這兩個假設出發進行實驗時，經常獲得相互矛盾的結論。

如Power等人通過使用抑制性回避的實驗范式分別證明，通過干預再鞏固過程導致的遺忘在6天后可以得到自動的恢復，或者可以通過線索的提示得到恢復。證明，這種遺忘是暫時的，是由于阻止了記憶的提取造成的。而Duvarci等通過恐懼性條件反應的實驗證明［4］，記憶信息在再鞏固期間被干預以致遺忘后經過24天也沒有恢復，當提示線索時，同樣沒有恢復。在其他的文獻中也有類似的結果［5］，說明遺忘是因為記憶沒有儲存造成的。但是同時，也有另外的研究發現［6］，儲存時間為兩天的記憶在再鞏固期間可以被ANI破壞，而兩周的記憶則不能被破壞，提取的機制在不論是兩天和兩周時應該是一致的，不可能是因為不能提取而產生的，因而也贊成記憶儲存缺失的觀點。

（二）再鞏固缺失性遺忘的分子水平的研究

記憶再激活后需要新的蛋白質的合成以重新儲存下來，ANI作為再鞏固中廣泛使用的一種蛋白合成抑制劑，具有阻斷蛋白質合成的作用。也有研究者發現，當β-腎上腺素能受體拮抗劑普萘洛爾全身給藥或直接注射于杏仁核時，能起到與蛋白質合成抑制劑相似的作用，可阻滯聽覺恐懼記憶的再鞏固［7］。但是蛋白質的合成需要經過基因的轉錄、翻譯，最終指導合成蛋白質等過程，對這個過程的任何一個階段進行阻止均可以導致蛋白質的合成停止，因此，發現藥物在這個過程中破壞的是哪一個環節，就顯得非常有必要，但是目前尚且沒有達到一致的結論。

Hall等人通過恐懼記憶的實驗證明［8］，在記憶的提取過程中，轉錄因子zif268在海馬的CA1區和杏仁核的表達會增多，以調控基因的表達，這也意味著，如果在此期間抑制zif268的表達可能會導致記憶的遺忘。而Lee等人在Hall等人實驗的基礎上進一步證明［9］，再鞏固的過程不僅zif268的表達會增多，并需要mRNA在海馬部位的合成，如果在記憶激活期間注射轉錄抑制劑放線菌素D或者反義寡聚脫氧核苷酸，阻止轉錄的產生會導致已有記憶的遺忘。Kelly等人通過使用目標再認任務發現［10］，在記憶再鞏固中，如果抑制促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通道會阻止目標的再認，即導致記憶的遺忘。

從以上相關的一些研究我們可以看出，在分子水平上對記憶再鞏固的干預，可以通過抑制轉錄因子zif268的表達，基因的轉錄，或者抑制MAPK通道來達到，但內在的相互作用尚且不夠明晰。

三、影響記憶再鞏固與遺忘的邊界條件

實驗發現，在某些情況或條件下，記憶重新被提取時，表現出相當的穩定性，不容易受到藥物或者其他任務的干擾，無法觀測到記憶再鞏固現象，這樣的情況或條件，被稱為記憶再鞏固的邊界條件（Boundary conditions）。當記憶信息處于邊界條件時，記憶的再鞏固不容易發生，也難于觀察到由再鞏固導致的遺忘。既往研究表明，包括原有記憶強度、消退強度、再激活的時間間隔等因素是影響記憶再鞏固的重要邊界條件。

（一）原有記憶強度影響干預效果

Morris等通過水迷宮的實驗證明［11］，情境記憶只有在一定記憶強度條件下才可以被破壞。當實驗者采用普通的Morris水迷宮的模式，訓練大鼠每天尋找固定不變的隱藏的逃生平臺，每天4次，訓練6天，同一平臺位置一共訓練了24次，第七天激活其原有記憶后，再馬上注射ANI，發現原有記憶不能被破壞，即不能對再鞏固期間的記憶進行干擾，遺忘沒有產生。但是，當研究者在訓練的時候每天改變平臺的位置，并且每個逃生平臺的位點僅訓練4次，讓大鼠學會每天去不同的位置尋找平臺，訓練一周后，再激活其記憶，注射ANI，發現原有記憶可以在再鞏固期間被破壞。

這個實驗中，相比一個位置4次的訓練，訓練24次時，記憶信息通過更多次的強化變得高度自動化，以致很難在再鞏固期間被破壞，記憶的遺忘也不易產生。

（二）記憶獲得與再激活的時間間隔影響干預效果

記憶獲得與重新激活的時間間隔也是影響記憶再鞏固的一個重要因素。Milekic等人曾通過抑制性回避的實驗范式［12］，將大鼠放入一個長方形的箱子中，其一邊是白色、光亮，而另外一邊是黑色，無光的環境，每當大鼠進入黑色一邊就給予電擊，訓練完成后，分別在第2，7，14，28天進行記憶的激活，并在激活后馬上注射ANI，48小時后再測試對電擊環境記憶的保持情況，結果發現，在第2天和第7天激活的記憶被顯著的破壞，第14天和第28天被激活的記憶則沒有受到顯著影響，并且第2天的記憶比第7天破壞的程度更厲害，差異顯著。從這個實驗中可以看出，再次激活時間間隔近的記憶，可以被藥物所破壞，而相隔較遠的記憶則很難被破壞。

（三）記憶再激活后的消退強度影響干預效果

在記憶再鞏固研究的激活階段，通常是通過呈現CS（如情境）以激活對先前UCS（如電擊）的記憶，此時一般不會呈現UCS。Eisenberg等認為在記憶被再次激活后是記憶的再次儲存與消退的相互競爭過程［13］，記憶再次儲存的過程是加強CS與UCS聯接的過程，而消退是重新學習CS與UCS無聯接的過程，當原有記憶強度較弱，或者再激活后長時間僅呈現CS以致消退的強度增強，會使得在再鞏固期間記憶的消退占據了主導地位，從而在此期間注射藥物只會破壞消退，而保持原有的記憶不受損。該研究通過以青魚為實驗動物采用恐懼條件記憶的實驗模式，發現，當消退的次數較少時（1次），注射藥物會破壞記憶的再鞏固，但是當消退的次數較多時（10次），注射藥物反而會破壞記憶的消退，從而驗證了研究者的假設。

（四）其他的邊界條件

Alberni認為除了上述的一些邊界條件外，還應該加上記憶事件性質的影響，他認為對任何事件的記憶最終都會達到一種穩定的狀態，穩定以后就不會再發生記憶的再鞏固現象，而不同性質的事件達到完全穩定所需要的學習次數不同，如重大的災難性事件只要發生一次就會被永遠記住，不容易在再鞏固期間被破壞，而普通的事件可能需要多次的回憶才能被完全記住，并穩定下來。因此，不同性質的事件導致發生再鞏固的可能性不一樣，遺忘發生的幾率也不一樣。

四、結語

日常生活中災難事件的頻繁發生讓人們意識到要主動控制記憶以遺忘不愉快的信息，近年來記憶再鞏固的研究已經取得了大量的成果，對人類的研究也已經由在再鞏固期間對記憶信息進行削減轉變為消除，如臨床應用β-腎上腺素受體抑制劑已有效地治療PTSD病人的恐懼性記憶［14］。而Schiller等人的研究甚至發現［15］，在再鞏固發生的時間范圍內通過消退的方式可以消除已形成的恐懼記憶，使再鞏固的研究朝著實用的方向邁出了一大步。

盡管關于記憶的再鞏固已經取得了大量成就，但是在很多具體的問題上也還存在疑義，如，記憶再激活后注射藥物導致的遺忘究竟是由于不能提取還是記憶不能儲存造成的，再鞏固的限制條件是否因實驗范式或者注射藥物部位的不同而不同，等等這些問題的解決，亟待更多生理和分子生物學方面實驗的支持。再鞏固可以在分子生物的水平對其進行研究，意味著對人類大腦的高級活動可以尋找到生理方面的依據，并應用最新的分子生物技術，因此更重視生理和分子生物方面的研究必然是再鞏固以后發展的一個方向。

參考文獻：

［1］ALBERNICM.Mechanisms ofmemory stabilization:are consolidation and reconsolidation sim ilar or distinct processes［J］.Trends in Neuroscience,2005(28):51-56.

［2］馮攀.恐懼記憶鞏固和消退的神經機制——基于靜息態的研究［D］.重慶：西南大學，2013.

［3］NADER K.,SCHAFE G E,LEDOUX JE.Fearmemories require protein synthesis in the amygdale for reconsolidation after retrieval［J］.Nature,2000(406):722-726.

［4］DUVARCIS,NADER K.Characterization of fearmemory reconsolidation［J］.Journal of Neuroscience,2004(24):9269-9275.

［5］MILEKICM,ALBERNICM.Temporally graded requirement for protein synthesis followingmemory reactivation［J］.Neuron,2002(36): 521-525.

［6］ALBERNIC M.Reconsolidation:the samsara ofmemory consolidation［J］.Debate in Neuroscience,2007(1):17-24.

［7］吳韋瑋,李凌江.恐懼記憶的再鞏固及其干預措施分析［J］.中國臨床心理學雜志,2012(5):649-651.

［8］HALL J,THOMAS K L,EVERITT B.Cellular imaging of zif268 expression in the hippocampus and amygdale during contextual and cued fear memory retrieval:selective activation of hippocampal CA1 neurons during the recall of contextualmemories［J］. The Journal of Neuroscience,2001(21):2186-2193.

［9］LEE J L,EVERITT B J,THOMASK L.Independent Cellular Processes for Hippocampal Memory Consolidation and Reconsolidation［J］.Science,2004(304):839-843.

［10］KELLY A,LAROCHE S,DAVISS.Activation of Mitogen-Activated Protein Kinase/Extracellular Signal-Regulated Kinase in HippocampalCircuitry IsRequired for Consolidation and Reconsolidation ofRecognition Memory［J］.JournalofNeuroscience,2003 (23):5354-5360.

［11］MORRISR G,et al.Memory reconsolidation:sensitivity of spatialmemory to inhibition of protein synthesis in dorsal hippocampus during encoding and retrieval［J］.Neuron,2007(50):479-489.

［12］MILEKICM,etal.Persistentdisruption ofan establishedmorphine conditioned place preference［J］.Journalof Neuroscience,2006 (26):3010-3020.

［13］EISENBERG M,KOBILO T,BERMAN D E,et al.Stability of retrieved memory:inverse correlation with trace dominance［J］. Science,2003(301):1102-1104.

［14］吳艷,李勇輝,隋南.記憶再鞏固現象及其生物學機制［J］.心理科學進展.2009(4):699-705.

［15］DANIELA SCHILLER,MARIE H M,CANDACE M.Preventing the return of fear in humans using reconsolidation update mechanisms［J］.Nature.2010(463):49-53.

（責任編輯：薄言）

中圖分類號：G44

文獻標識碼：A

文章編號：1007-5348（2015）07-0128-04

［收稿日期］2015-04-28

［作者簡介］曾燦（1983-），女，湖南漣源人，韶關學院教育學院助教，碩士；研究方向：發展心理學。

Discussion on the Elucidate M echanism of M emory Reconsolidation and Forgetting

ZENG Can
（College of Education,Shao Guan University,Shao Guan 512005,Guangdong,China）

Abstract:The acquired information after reactivated will undergo a transient unstable period,during which memory could bemodified;this phenomenon has been conceptualized asmemory reconsolidation.

According to stress artificial influence factor during memory reconsolidation,animals can forget what them used to remember.Researchers did lot of work on the mechanism of it from behavior aspect and molecular level, however,no agreed conclusion has been achieved.The occurrence of forgetting which arise from reconsolidation has boundary condition;means forgetting won’t happen under some conditions,which includememory strength, extinction strength,and duration period and so on.

Key word:memory;reconsolidation;forgetting;boundary condition