酮洛芬藥理研究進展*

石開云，余清寶

（1.重慶第二師范學院藥物化學研究所，重慶 400067； 2.重慶第二師范學院生物與化學工程系，重慶 400067）

酮洛芬藥理研究進展*

石開云1，2，余清寶2

（1.重慶第二師范學院藥物化學研究所，重慶 400067； 2.重慶第二師范學院生物與化學工程系，重慶 400067）

酮洛芬是2-芳基丙酸類非甾體抗炎藥，主要通過抑制環氧合酶（COXs）、促炎肽和／或脂氧化酶（LOXs）的活性，從而抑制致炎性物質前列腺素（PGs）、白三烯（LTs）及血栓素的生物合成，使緩激肽釋放減少，產生顯著的解熱、鎮痛和抗炎作用。酮洛芬抗血小板聚集活性定量地取決于藥物的酸性，對白細胞介素-8(IL-8)誘導的嗜中性粒細胞的趨化性具有選擇性抑制作用，能增強其抗炎活性。酮洛芬的抗炎活性可能還與各種活化劑所引發的清除活性氧（ROS）、活性氮（RNS）及抑制中性粒細胞的呼吸突變的能力有關。酮洛芬因抑制COX-2活性而降低內源性PGF2β濃度，有誘導癲癇發作的潛在風險。局部用酮洛芬，可因為Ⅰ型游離自由基的作用而引起光敏毒副反應，還可因分子結構中分離的羧基而導致接觸性皮炎反應。該文系統地綜述近年來酮洛芬的藥動學、藥效學和藥理毒理研究進展，重點從化學本質上揭示其產生藥理、藥效和毒副作用的分子機制，為設計、開發酮洛芬類新產品和臨床合理用藥提供參考。

非甾體抗炎藥物；酮洛芬；環氧合酶；脂氧化酶；二苯甲酮生色基團；光敏毒性副反應；綜述

酮洛芬（KP）又名酮基布洛芬、優布芬或 Profenid、Orudis，化學名為α-甲基-3-苯甲酰基苯乙酸，是優良的2-芳基丙酸類非甾體抗炎藥物，主要通過可逆性抑制環氧合酶（COXs）、促炎肽和 ／或脂氧化酶（LOXs）的活性，從而抑制致炎性物質前列腺素（PGs）、白三烯（LTs）及血栓素（TXs）的生物合成，使緩激肽釋放減少，進而發揮其良好的解熱、鎮痛和抗炎作用，且對血小板的黏附和聚集反應也有一定的抑制作用[1-2]。在臨床上廣泛用于治療各種類風濕關節炎、風濕性關節炎、強直性脊柱炎、骨性關節炎、痛風性關節炎以及痛經、牙痛、術后疼痛、癌癥疼痛和急性腎絞痛等各種疼痛[3-8]。目前，國內上市的酮洛芬制劑產品主要有腸溶膠囊、緩釋膠囊、緩釋片、凝膠、搽劑、栓劑和貼片等。筆者針對酮洛芬產品開發和臨床新用途進行了長期的國內外文獻追蹤和調查研究，在此特對酮洛芬的藥理研究進展進行系統的歸納總結，重點從化學本質上揭示其產生藥理、藥效和毒副作用的分子機制，以期為開發酮洛芬類新產品和臨床合理用藥提供參考。

1 藥動學(PK)

研究表明[9-10]，酮洛芬肌肉注射或直接口服給藥吸收良好，皮膚局部應用僅少量吸收，受食物影響較小，與含鋁和鎂的抗酸藥同服不影響吸收，可廣泛分布于全身組織，尤其在骨、關節腔等組織的濃度最高，可透過血-腦脊液屏障和胎盤屏障，亦可進入乳汁；口服給藥后約0.5～2.0 h達血藥濃度峰值（平均22～27 μg／mL），半衰期 t1／2為1.6～4.0 h（平均3.0 h），在血中與血漿蛋白的結合率在99%以上；在肝內代謝，主要以葡萄糖醛酸結合物形式排泄，24 h內經腎自尿的排出率為30% ～90%（平均60%），以原形物排出約10%。酮洛芬有1個手性中心，在體外從無活性的R-（-）-異構體向 S-（+）-對映體的單向代謝轉化具有唯一性，但這種立體選擇性作用在體內表現并不明顯。現有證據表明，R-（-）-酮洛芬在兔子體內可代謝轉化為 S-（+）-酮洛芬，其反應機理主要是通過形成2-芳基丙酸酯的酰基輔酶A硫酯，且參與代謝手性轉化過程的酶仍是不確定的，但在人體內卻很少發生這種轉化；當腎功能受損時，這種特定作用的重要性會更加明顯。Grubb等[11]選擇 6例依賴血液透析的晚期腎病患者，按每天單劑量（50 mg）或多劑量（50 mg，每日3次，連用7 d）給藥，采用高效液相色譜法(HPLC)測定游離的（RS）-酮洛芬及其葡萄糖醛酸結合物的血漿濃度和透析液濃度。結果表明，患者口服酮洛芬的清除率與健康受試者相比均降低，且 RS-酮洛芬及其相應的酰基葡萄糖醛酸苷的消除半衰期是增加的，重復給藥后 S-酮洛芬及其葡萄糖醛酸苷卻表現出顯著的累積現象，增大2.7～3.8倍，其 S與 R的比值為[（3.3±1.7）比（11.2±5.3）]。因此，對于嚴重腎功能不全及可能患有輕度腎功能衰減的患者，當全身給予S-對映體時，因其能抑制病理和生理性前列腺素的合成，導致其在體內不成比例的增加而引起腎損傷，提示腎病患者應謹慎使用酮洛芬。

2 藥效學（PD）

Dubois-Presle等[12]以 RS-酮洛芬作為模型化合物，研究了人血清白蛋白（HSA）對酮洛芬葡萄糖醛酸苷水解的立體選擇性酯酶活性，證明其酶解反應符合Michaelis-Menten動力學特征，并結合圓二色光譜法和二異丙基氟磷酸酯法證明HAS對 R-酮洛芬葡萄糖醛酸苷的可逆性結合和水解存在明確的位點，從而揭示白蛋白在體內水解其酰基葡萄糖醛酸苷的HSA介導機制。同時，Dubois-Presle等[13]研究了2個酮洛芬對映體的葡萄糖醛酸苷與HSA的立體選擇性不可逆結合位點和結合機制。結果表明，這2種對映異構體對HSA的反應活性相差較大，S-對映異構體的葡萄糖醛酸苷與HSA的加合物的最大產率是 R-對映體葡萄糖醛酸苷的2倍；對白蛋白的化學修飾表明，S-異構體的葡萄糖醛酸苷只與賴氨酸殘基反應，而 R-異構體主要與酪氨酸殘基共價連接，其次才與賴氨酸殘基結合。采用特異性鍵合探針和脂肪酸進行比較研究，揭示 RS-酮洛芬與氨基酸反應的共軛物，分別位于HSA上的位點Ⅰ和位點Ⅱ。由此可見，酮洛芬與白蛋白的不可逆結合取決于該糖苷配基的立體化學構型：R-對映異構體與蛋白質位點Ⅱ的結合可能是酪氨酸和／或賴氨酸殘基的親核進攻，而 S-對映異構體與葡萄糖醛酸在HSA位點Ⅰ上可能是通過Schiff堿反應機制形成加合物，并且在位點Ⅰ和Ⅱ上的不可逆結合可能會影響白蛋白轉運藥物和內源性化合物的功能[14]。

Bi等[15]采用熒光淬滅和紫外吸收光譜法研究了酮洛芬與HSA間的體外相互作用。結果表明，酮洛芬淬滅 HSA的色氨酸（Trp）熒光屬于靜態淬滅過程，在288.15 K時，HSA與酮洛芬的結合常數和結合位點分別是1.17×104L／mol和0.91；當溫度從288.15 K上升到318.15 K時，發現兩者均呈下降趨勢，且獲得的熱動學參數Δ H、Δ G和Δ S揭示酮洛芬與 HSA間的作用力主要是靜電引力或氫鍵。根據受體機理，HSA作為藥物載體，其與酮洛芬形成的復合物間的結合力比較大，有助于酮洛芬在炎癥區域輸送，使之能順利進入細胞而發揮其潛在的藥理藥效作用，但作用太強則不利于酮洛芬在靶位的藥物釋放。通過對金屬離子如Cu2+，Al3+，Ca2+，Pb2+和 K+的研究，發現酮洛芬與 HSA的結合過程可能存在“離子橋接”作用，較好地揭示了酮洛芬在人體內的代謝和分布機理。

3 藥理作用機制

酮洛芬的解熱、鎮痛和抗炎作用與可逆性抑制體內環氧合酶、脂氧化酶和／或促炎肽（如緩激肽）的生物活性，進而抑制致炎性物質前列腺素、白三烯的生物合成或減少緩激肽的釋放有關[1]。脂溶性大，不僅對細胞和脂質膜具有一定的穩定作用，降低細胞膜的滲透性和炎性反應，且能透過血腦屏障和胎盤屏障，對中樞性疼痛也有一定的鎮痛活性[16-17]。

1)抗炎作用

主要與其抑制COX活性相關，且手性對映體對原生酶COX-1和誘導酶COX-2的抑制有較高的立體選擇性，而外消旋體對COX-2的抑制作用幾乎完全歸功于其 S-對映異構體，但其非 COXS機制卻較少受到人們的關注。Bizzarri等[18]研究了酮洛芬異構體對白細胞介素 -8（IL-8）誘導的嗜中性粒細胞趨化選擇性抑制作用，認為酮洛芬的抗炎作用是部分通過抑制趨化刺激引發人多形核白細胞（PMNs）的生理活性而產生的。試驗表明，酮洛芬的 S-異構體對 COXS的抑制作用比 R-異構體強100倍，且 RS-酮洛芬作為PGs抑制劑是獨立行使其效力，提示選擇地抑制IL-8的趨化性非常有效。依據細胞內鈣離子濃度的增加和細胞外信號調節激酶（ERK）-2的活化，酮洛芬異構體引起的IL-8遷移減少與選擇性抑制PMN響應是平行的，兩種細胞內介質顯示了至關重要的PMN活性。可見，抑制IL-8的趨化作用可能代表酮洛芬異構體新的抗炎活性和臨床用藥的新方向。

同時，酮洛芬的抗炎活性可能還與各種活化劑所引發的清除活性氧（ROS）、活性氮（RNS）及抑制中性粒細胞的呼吸突變的能力有關。Costa等[19]采用體外非細胞篩選系統和由芳基丙酸類非甾體抗炎藥所介導的細胞篩選系統，比較其對 ROS（如 O2*-，H2O2，HO*，ROO*和HOCl）和RNS（如*NO和ONOO-）的清除活性，并研究了芳基丙酸類非甾體類抗炎藥物介導的抗氧化活性和抑制人嗜中性粒細胞氧化突變機理。結果表明，酮洛芬對O2*-的清除活性[IC50=（3 631±633）μmol／L]基本與芬布芬、氟吡洛芬和吲哚洛芬相當；對H2O2的清除活性[IC50=（2 847±142）μmol／L]與吲哚洛芬、芬布芬相當，而低于氟吡洛芬和萘普生；對HO*的清除活性[IC50=（258±12）μmol／L]大于吲哚洛芬、萘普生，而低于非諾洛芬、布洛芬、芬布芬和氟吡洛芬；對*NO的清除活性（IC50＜5 000 μmol／L）與布洛芬、芬布芬和氟比洛芬相當，而低于萘普生和吲哚洛芬；對清除人嗜中性粒細胞光澤精的活性能力[IC50=（392±66）μmol／L]大于吲哚洛芬、芬布芬和氟比洛芬。如果該試驗結果能在人體內得到進一步確認，將有助于觀察其抗炎治療活性。

2)抗血小板聚集活性

酮洛芬對原生型COX-1的抑制，干擾了胃腸黏膜和肝腎組織的前列腺素及血栓素的正常分泌以及生理功能，使凝血因子和血栓素合成減少，極易造成胃腸道出血、甚至潰瘍以及肝腎功能損傷[20]。Radi等[20]通過對9個非甾體類抗炎藥在體外和體內的抗血小板活性的對比研究，結果除酮洛芬抑制膠原誘導的血小板聚集外，其他藥物的體外抗聚合活性均較低，但在體內均產生了較強的抗血栓作用，揭示其抗血栓活性定量地取決于藥物的酸性。

3)保護心臟作用

心臟損傷是臨床使用阿霉素（DOX）的主要限制因素。臨床前研究表明，炎性反應可能涉及阿霉素誘導的心臟毒性，揭示N-（羧甲基）賴氨酸（CML）可能是氧化應激反應包括炎癥后所產生的。Bruynzeel等[21]的研究結果顯示，抗炎劑可能對阿霉素誘導的心臟毒性具有保護作用外，對使用阿霉素后心臟CML是否增加以及抗炎劑是否降低這種影響，并與潛在的心臟保護藥7-單羥乙基蘆丁（monoHER）的效果進行比較。試驗采用Billingham法評價了心臟損傷情況，并采用免疫組織化學法對CML進行定量測定。結果表明，與0.9%氯化鈉注射液相比，采用阿霉素治療后，小鼠的心肌細胞受損增加 21.6倍（P＜0.01）；與采用阿霉素單獨治療的小鼠比較，在給予DOX前，加入酮洛芬、地塞米松或mono-HER能顯著降低異常心肌細胞的平均比值（P≤0.02），從而證實抗炎劑酮洛芬、地塞米松和monoHER可顯著減少阿霉素的心臟毒性，對心臟有較好的保護作用。

4.面板脈沖響應函數。面板脈沖響應函數是指京津冀城市群土地綜合承載力與區域經濟發展系統PVAR模型受到某種沖擊時的動態響應。[17]圖2表示滯后10期的3個內生變量對一個標準差新息沖擊的面板脈沖響應函數，灰色區域為估計誤差區間。因此，采用面板脈沖響應函數可以分析京津冀城市群土地綜合承載力、人均GDP、地均第二、第三產業增加值變量之間的動態影響效應。

4 毒理作用機制

含有羧基的藥物通常是通過形成葡萄糖醛酸苷和輔酶A酯代謝，這種結合物曾因親電酯鍵的反應活性而被懷疑是非甾體抗炎藥物產生毒性的根源[22]。

1)致癲癇

COX-2和PGs在癲癇病癥中可能扮演重要的角色。Kim等[23]研究了涉及內源性 PGF2α通過前列腺素F2α受體（FP受體）對紅藻氨酸（KA）致癲癇發作的影響。結果表明，在KA誘導的癲癇發作中，首先是大腦COX-1誘導的PGD2增加，然后才是COX-2誘導的PGF2α增加。用COX-2抑制劑，如吲哚美辛、尼美舒利和塞來昔布進行預處理，則會增強紅藻氨酸誘導的癲癇發作活性。如在給予紅藻氨酸前20 min，在腦池內給予前列腺素，或在給予紅藻氨酸前1 h或給藥后15 min注射COX抑制劑（如吲哚美辛、尼美舒利和酮洛芬，10 mg／kg，腹腔注射），則在老鼠體內全身注射紅藻氨酸（10 mg／kg，腹腔注射）15 min內可誘發輕度癲癇發作，且FP受體拮抗劑AL8 810（10或50 ng）使紅藻氨酸誘發癲癇發作的活性呈劑量依賴。可見，采用COX-2抑制劑進行前處理或后處理，均會加重紅藻氨酸誘發的癲癇發作，揭示了COX-2抑制劑的致癲癇作用機制。因此，采用內源性前列腺素PGF2α，通過FP受體作用，可作為一種內源性抗驚厥劑。

2)刺激胃黏膜的胃毒性活性和抑制作用

胃黏膜保護因子PGE2和PGI2有抑制胃酸分泌和增強胃黏膜屏障的作用，當COXs被抑制，則二者合成減少，可引起胃黏膜損傷或出血，且PGE2含量的減少與胃黏膜損傷指數密切相關。經醋氨己酸鋅預處理能顯著降低由口服酮洛芬和雙氯芬酸、吲哚美辛、萘普生、吡羅昔康所引起的病變程度，很好地印證了合成內源性前列腺素的保障能力是維持胃黏膜完整性假設的重要因素。

3)光敏毒性反應

局部用非甾體抗炎藥易誘發新的光敏毒性反應，如臨床光敏性反應、光毒性反應和光變態反應，可以細胞系統和生物靶標如細胞膜或DNA進行研究[24-27]。關于局部用酮洛芬的光敏毒性反應[28-30]，在國外已引起廣泛的關注和重視，但在國內還未曾引起足夠警覺。為揭示其光致敏機制，Ljunggren[31]采用暴露于長波（UVA）和中波（UVB）紫外線輻射法對丙酸類非甾體抗炎藥的體外光毒性進行了初步研究。結果表明，在光致溶血試驗和白色念珠菌檢測中，在給藥和UVA曝光后，丙酸類非甾體抗炎藥的光致溶血反應和對白色念珠菌的生長抑制作用是最活躍的，顯示大部分藥物都有光毒性。其中，采用UVA 43.2 J／cm2照射，酮洛芬是一級響應，光毒性比其他化合物更加明顯。因此，非甾體抗炎藥物，尤其是丙酸衍生物，在體外經UVA和UVB照射時，可能誘導光毒性反應。

Belmadoui等[32]及 Encinas等[33]以二苯甲酮衍生物作為光誘導DNA損傷模型，采用時間分辨法研究了在二苯甲酮-胸腺嘧啶二聚體的三重激發態分子間的相互作用機制。結果表明，含有二苯甲酮發色基團的藥物和游離的胸腺嘧啶脫氧核苷之間存在較強的相互作用，三重激發態的二苯甲酮-胸腺嘧啶間的相互作用屬于Paterno-Büchi光反應機理，其初始步驟是在激發的羰基氧和胸腺嘧啶烯碳原子間形成新鍵，得到的最終產品是氧雜環丁烷衍生物，參與了與嘧啶（6-4）嘧啶酮光化產品相關的 DNA損傷和光致酶促修復反應。其中，光解合酶作為電子供體發揮了關鍵作用，通過還原氧雜環丁烷裂環反應，可提供2個修復的嘧啶單元。Cosa等[34]進行了酮洛芬的光降解機理研究。結果表明，酮洛芬含有二苯甲酮生色基團，其產生光化學作用涉及到碳負離子中間態。通過進一步的碳負離子反應動力學研究，揭示芳酰基取代芐基碳負離子的基本反應歷程，見圖1。包括質子化作用、SN2取代反應和消除反應，不僅在其新的前體候選藥物篩選方面取得一定進展，且通過探索酮洛芬酸酯的光化學特性而開發成功的酮洛芬酸酯光籠，已成為一種很有臨床藥用價值的保護基團和控制共存藥物釋放的光控裂解工具。

圖1 芳酰基取代芐基碳負離子的基本反應[34]

其次，Suzuki等[35]及 Musa等[36]采用瞬態吸收光譜法研究了堿性氨基酸組氨酸（His)、賴氨酸（Lys）和精氨酸（Arg）在磷酸緩沖溶液中對酮洛芬光反應的影響。發現，采用紫外光照射酮洛芬所得的去質子化形式，經脫羧反應形成3-苯甲酰基苯乙基碳負離子，通過質子轉移反應，從質子化的氨基酸側鏈獲取1個質子，形成3-乙基二苯甲酮羰游離雙自由基，進一步與蛋白形成加合物，激發酮洛芬在體內引起人體皮膚的光敏作用，從而揭示了酮洛芬與堿性氨基酸的光化反應機理，見圖2。

圖2 磷酸緩沖液（pH=7.4）中酮洛芬與組氨酸的反應[35]

同時，Lhiaubet等[37]及Ray等[38]采用含32P-末端標記的合成寡核苷酸磷酸鹽緩沖溶液進行凝膠測序實驗，對酮洛芬、非諾貝酸（FB）和二苯甲酮（BZ）通過電子和能量轉移所產生的光誘導DNA損傷進行了比較研究，以此檢查由KP和FB所引起DNA損傷的光敏作用。結果表明，BZ化學結構可異常地增強患者的光敏性，并可誘發與BZ類似結構相關的光變態交叉反應。從加入自由基清除劑所得的結果證明，在酮洛芬存在下，DNA進行了涉及羥自由基的單鏈斷裂，同時通過能量轉移機制形成了嘧啶二聚體。

Andreu等[39]針對細胞膜上膽固醇是氧化降解的主要靶標，研究了以膽固醇-二芳基酮的立體異構對映體作為“純粹”的Ⅰ型（通過游離自由基）和Ⅱ型（由1O2介導）光氧化機制。結果表明，通過從β-膽固醇、α-膽固醇和酮洛芬或噻洛芬酸（TPA）所合成的二芳基酮的立體異構對映體，在厭氧條件下經光照射后，酮洛芬-α-膽固醇的瞬態吸收光譜是由分子內C-7氫抽取反應所產生的壽命短暫的雙自由基所引起的，使酮洛芬-α-膽固醇異構體得到高效光解。因此，基于酮洛芬的立體異構體，采用單純的Ⅰ型膽固醇氧化模型是適當的。

Kosjek等[40]采用色譜質譜聯用技術，包括氣相色譜耦合單四極桿或離子阱質譜和液相色譜串聯四極桿飛行時間質譜，對酮洛芬的光轉化產物進行了結構鑒定，建立了酮洛芬在紫外光輻射下總的裂解途徑，其中只有2個化合物保留有二苯甲酮基團，揭示酮洛芬的毒性協同作用機制可能與其光轉化產物有關，即由獨立的過敏原二苯甲酮衍生物所介導產生的。不過，Liu等[41]研究指出，UVB照射KP誘導的細胞毒性和在HaCaT細胞中抑制DNA合成，均是以濃度依賴方式進行的。UVB照射KP，通過調節cdc2、細胞周期素b1，Chk1，Tyr15磷酸化 cdc2和 p21的水平，從而抑制細胞生長和誘導G2／M期細胞周期阻滯，這也可能引發細胞周期蛋白復合物B1-cdc2-p21的驚人積累。伴隨著Tyr15磷酸化cdc2和 p21蛋白的增加，通過 DAPI染色證實 KP的存在加劇了在HaCaT細胞中對UVB照射引起的細胞凋亡反應。細胞凋亡過程與活化的caspase-9，caspase-3和PARP的裂解相關，但這種激活可由特定的caspase-3抑制劑阻止。因此，酮洛芬的光毒性致細胞凋亡作用可能成為減少或防治皮膚癌的有用方法，值得引起關注和重視。

4)接觸性皮炎反應

Marmgren等[42]及 Devleeschouwer等[43]采用光斑貼試驗法研究了酮洛芬的皮膚致敏性反應模式。結果表明，全身用消炎藥和抗炎劑如酮洛芬、布洛芬、苯氧洛芬、萘普生、阿氯芬酸和甲嗪酸均呈現陽性反應，揭示抗原決定簇似乎對應于1個非常明確定義的化學結構：即從芳基結構分離出來的羧基，至少有1個碳原子（其上可以有取代基或未被取代），且芳基必須被不同的化學基團所取代，但不是在鄰位。通過對酮洛芬誘導產生的接觸性皮炎和光敏性病例分析，認為其致病機理與二苯甲酮的光敏度有關。因此，醫師和藥師應明確告知患者外用這類非處方藥物可能存在的潛在風險。

5)急性毒性研究

Adams等[44]采用酮洛芬原藥、酮洛芬的CMC混懸液（KP-CMC）和酮洛芬與膠囊輔料的混合物（KP-T10）等3種形式，對SPF大鼠直腸給藥進行了酮洛芬的急性毒性研究。結果表明，當以直腸給藥時，對于KP-CMC和KP-T10，雄鼠的 LD50分別為84 mg／kg和117 mg／kg，雌鼠分別為122 mg／kg和92 mg／kg；當以KP-CMC口服給藥時，雄鼠的 LD50為68 mg／kg，雌鼠為78 mg／kg。其主要的毒性癥狀是小腸潰瘍和腹膜炎，以及肝細胞退化和胸腺淋巴細胞減少。

6)致突變性和遺傳毒性研究

Philipose等[45]比較研究了酮洛芬與布洛芬和萘普生的致突變性和遺傳毒性。在Ames致突變試驗中，采用TA97a、TA100和TA102菌株進行測試，發現所試的3種藥物在體外對這3種菌株無致突變作用。當采用姊妹染色單體互換法（SCE）進行體內遺傳毒性測試時，結果表明，這3種藥物對小鼠骨髓細胞僅呈現弱的遺傳毒性。

5 酮洛芬結構－生物效應關系研究

根據受體學說“三點論”[46]，推測酮洛芬產生藥理作用的分子模型，見圖3。在生理pH條件下，酮洛芬的羧酸陰離子與受體的陽離子部位相適應，產生離子鍵靜電吸引；苯環A和B通過范德華力與受體扁平部位（平坦區）相適應；苯環上與其不共平面的取代基則與受體凹槽（空穴）相適應，且苯甲酰基與苯環 B不共平面，更有利于酮洛芬與受體生物大分子的立體構象或活性口袋相適應，相互作用的結果形成特定的藥效構象而產生良好的解熱、鎮痛和抗炎活性。

6 展望

酮洛芬是優良的2-芳基丙酸類非甾體抗炎藥，具有療效高、毒性低、劑量小、見效快等優點，其作用機制主要是通過抑制COXs、促炎肽和 ／或LOXs的活性，從而抑制致炎性物質PGs、緩激肽、LTs和 TXs的生物合成而產生顯著的解熱、鎮痛和抗炎作用，其抗血小板聚集活性定量地取決于藥物的酸性。最新研究表明，酮洛芬對IL-8誘導的嗜中性粒細胞趨化性具有選擇性抑制作用，增強了酮洛芬的抗炎活性，可能與由各種活化劑所引發的清除ROS、RNS以及抑制中性粒細胞的呼吸突變能力有關。

針對酮洛芬的藥理藥效作用特點，為了避免單純抑制環氧合酶或脂氧化酶代謝途徑可能對機體造成嚴重的毒副反應或潛在的傷害，除了開發選擇性環氧合酶 COX-1或 COX-2抑制劑外，還應對COX，LOX和NO，H2S受體的立體結構進行研究，以尋找配體（酮洛芬及其衍生物或類似物）與受體高效結合、產生良好藥理作用的藥效構象和作用機制，設計并開發對COX和LOX具有雙重阻斷作用的新型抑制劑，通過同時阻斷炎性介質PGs和LTs的形成而產生良好的協同抗炎作用，特別是在提高藥物的抗炎活性的同時，能顯著降低COX-2抑制劑的潛在心臟毒性，以更好地開發出具有優良的解熱、鎮痛、抗炎、抗腫瘤和治療中樞神經系統疾病的靶向新藥。

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Progresses in Pharmacological Study of Ketoprofen

Shi Kaiyun1,2,Yu Qingbao2
(1.Research Institute of Medicinal Chemistry,Chongqing University of Education,Chongqing,China 400067; 2.School of Biological and Chemical Engineering,Chongqing University of Education,Chongqing,China 400067)

Ketoprofen is a good 2-arylpropionic acid non-steroidal anti-inflammatory drug(NSAID).It performs it′s significant activities on antipyretic,analgesic and anti-inflammatory by inhibiting the enzyme activities of cyclooxygenases(COXs),proinflammatory peptides and／or lipoxygenases(LOXs),further inhibiting the biosynthesis of those inflammatory substances such as prostaglandins(PGs), bradykinins,leukotrienes(LTs)and thromboxanes(TXs).The antiplatelet aggregation activity of ketoprofen quantitatively depends on the acidity.Its anti-inflammatory activity,which is strengthened by selectively inhibiting neutrophil chemotaxis induced by the interleukin-8 (IL-8),may be partly due to the abilities to scavenge reactive oxygen species(ROS)and reactive nitrogen species(RNS),as well as the abilities to inhibit the respiratory burst of neutrophils triggered by various activating agents.Because of unselectively inhibiting COX-1 and COX-2,ketoprofen may prevent the biosynthesis of prostaglandin E2(PGE2)in gastric mucosal and further produce gastrotoxic activity,cause gastric mucosa damage or bleeding.Moreover,by inhibiting the COX-2 activity,ketoprofen reduce the concentration of endogenous PGF2α,and this may increase the potential risk of seizures.Local usage of ketoprofen may produce photosensitive toxic side effects caused by typeⅠfree radical reaction and contact dermatitis caused by the carboxyl group(-COOH)separated from the aromatic structure.In general,this paper systematically summarizes the progresses in pharmacological study of Ketoprofen,reveals its molecular mechanism of pharmacology,and illustrates the efficacy and side effects from its chemical structure nature.This paper may be helpful for the design and development of new products of ketoprofen class and the rational clinical use.

non-steroidal anti-inflammatory drugs;ketoprofen;cyclooxygenases;lipoxygenases;benzophenone chromophore;photosensitive toxic effects;review

R971+.1

A

1006-4931(2015)23-0001-06

石開云（1964-），男，重慶人，博士研究生，副教授，高級工程師，執業藥師，主要從事藥物化學、藥物合成、中藥學、天然藥物化學和藥物分析研究工作，（電子信箱）shiky＠cque.edu.cn。

2015－05－13；

2015－07－23)

β重慶市教育委員會科學技術研究項目資助，項目編號：KJ131513；重慶市高校創新團隊建設計劃項目資助，項目編號：KTTD201325。