痛瀉寧顆粒聯合金雙歧治療腹瀉型腸易激綜合征隨機對照研究

趙慶衛 呂道仙

腸易激綜合征（Irritable bowel syndrome，IBS）是一種常見的功能性胃腸病，目前尚無統一的優化治療方案。調節腸道微生態療法是IBS現代醫學運用廣泛認可的療效較好的方案之一，而祖國傳統醫學從調節機體陰陽平衡、臟腑氣機進行辨證論治，也起得很好療效[1-3]。筆者運用中藥制劑痛瀉寧顆粒聯合微生態制劑金雙歧的中西醫結合療法治療腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D），進行前瞻性隨機對照臨床試驗，觀察其療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究采用前瞻性隨機對照研究設計，設計方案參考《羅馬Ⅲ功能性胃腸病》關于“功能性胃腸病治療試驗設計”和“痛瀉寧顆粒研究協作組”的隨機、雙盲對照臨床試驗的方案進行設計[4]。選取2012年3月-2014年6月本院消化內科門診就診的75例腹瀉型IBS患者納入臨床試驗，男33例，女42例，男女比例為1∶1.27；年齡18~71歲，平均（47.89±10.19）歲；病程為1.6~5年。由專門人員對符合標準的受試者按照門診就診號由計算機隨機分組（隨機比例為1∶1∶1），分為A、B、C三組，每組各25例患者，其中A組男10例，女15例，平均年齡（48.96±10.98）歲，平均病程（2.73±0.82）年；B組男13例，女12例，平均年齡（46.59±10.05）歲，平均病程（2.42±1.09）年；C組男11例，女14例，平均年齡（43.72±10.13）歲，平均病程（2.51±0.97）年，三組患者的一般資料比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。建立電子檔案及門診隨訪卡，但對治療方案作隱匿。療程共4周，在治療開始后2周復診觀察1次。原設計方案治療結束后再隨訪觀察8周，但因失訪、脫落率過高，放棄后續的隨訪觀察研究。

1.2 診斷與納入、排除標準 （1）診斷標準：參考羅馬Ⅲ診斷標準，中華醫學會消化病學分會IBS診斷標準腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D）分型標準，以及中華中醫藥學會脾胃病分會IBS中醫診療共識意見制定的IBS-D肝郁脾虛型證候分類標準[1-3]。（2）納入標準：符合IBS-D診斷標準和中醫肝郁脾虛證辨證標準；經相關檢查排除器質性病變；自愿簽署知情同意書。（3）排除標準：非IBS-D；1周內使用過治療IBS藥物，妊娠或哺乳期婦女；過敏體質，有藥物、食物過敏史或對試驗藥物已知組成成分過敏；合并心血管病、肝、腎、腦、甲狀腺、造血系統等嚴重原發病、腫瘤、精神病患者，有腹部外科手術史，不能配合完成臨床試驗者。

1.3 療效及評分標準 （1）腹痛評分：腹痛（或腹部不適）采用0~10數字強度的腹痛程度分級法[5]。腹痛評分為腹痛程度、發作次數、持續時間、疼痛范圍評分之和，見表1。（2）腹瀉評分：糞便性狀分5級，正常成形便、基本成形爛便、不成形糊狀便、黏液便和水樣便分別計0、2、4、6、8分。排便頻率分4級，每天1~2次計0分，3~4次計2分，5~6次計4分，≥7次計6分。（3）次要癥狀評分：排便緊迫感或脹墜感，無或有分別計0或2分，情緒緊張或抑郁惱怒時無或有腹瀉加重，分別計0或2分，此兩項評分加入腹瀉評分。（4）癥狀總評分：等于腹痛評分與腹瀉評分之和。（5）腹痛、腹瀉療效判定標準：治愈：用藥后癥狀消失，評分為0分；有效：癥狀明顯減輕，癥狀評分較用藥前下降≥70%，但<100%；進步：癥狀有所減輕，癥狀評分較用藥前下降≥30%，但<70%；無效：癥狀無明顯減輕，癥狀評分較用藥前下降<30%。（6）總體療效判定標準：治愈：癥狀基本消失，癥狀總評分較用藥前下降≥95%；有效：癥狀明顯改善，癥狀總評分較用藥前下降≥70%，但<95%；進步：癥狀有所改善，癥狀總評分較用藥前下降≥30%，但<70%；無效：癥狀無明顯改善，癥狀總評分較用藥前下降<30%。

表1 腹痛評分標準

1.4 方法 A組（試驗組）予口服痛瀉寧顆粒（重慶華森制藥有限公司，規格5 g/袋）5 g/次，3次/d，同時予口服雙歧桿菌三聯活菌片（金雙歧，內蒙古雙奇藥業股份有限公司，規格：0.5 g/片，每片含長雙歧桿菌活菌應不低于0.5×107CFU）2 g/次，3次/d。B組（痛瀉寧組）單獨口服痛瀉寧顆粒5 g/次，3次/d。C組（金雙歧組）單獨口服金雙歧片2 g/次，3次/d。三組療程均為4周，試驗期間所有受試者均不可服用其他治療IBS的藥物。

1.5 觀察項目 實驗室檢查：入組前2周，進行結腸鏡或鋇劑灌腸X線、腹部B超（肝、膽、胰腺、脾）、血、尿、糞常規（含糞便隱血試驗），肝腎功能、血糖等檢查，排外器質性病變。治療結束作血、尿、糞常規、肝腎功檢查。主要癥狀：于入組時、治療2周時及治療結束時（治療4周后）隨訪腹痛、糞便情況，記錄于電子檔案及門診隨訪卡。

1.6 統計學處理 使用Excel 2003及SPSS 19.0統計軟件處理，計量資料以（±s）表示，比較采用t/q檢驗，計數資料采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。q界值 0.05（49，2）=2.847；0.05（49，3）=3.422；0.01（49，2）=3.793；0.01（49，3）=4.330。

2 結果

2.1 三組治療前后癥狀評分比較 A組（試驗組）治療前后腹痛、腹瀉評分及癥狀總評分比較差異均有統計學意義（t=65.825、49.969、55.087，P<0.01）；B組（痛瀉寧組）治療前后腹痛、腹瀉評分及癥狀總評分比較差異均有統計學意義（t=17.764、13.613、20.645，P<0.01）；C組（金雙歧組）治療前后腹痛、腹瀉評分及癥狀總評分比較差異均有統計學意義（t=14.305、18.151、29.526，P<0.01）。治療結束時A組與其他兩組間腹痛評分、腹瀉評分及癥狀總評分比較差異均有統計學意義（P<0.01）；B、C兩組腹痛評分、腹瀉評分、癥狀總評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表2。

表2 三組治療前后癥狀評分比較（x-±s） 分

2.2 三組癥狀療效及總體療效比較 治療4周后三組患者的腹痛、腹瀉癥狀療效及總體癥狀療效情況比較，A、B組比較差異均有統計學意義（ 字2=5.36、5.71、6.64，P=0.021、0.017、0.010），A、C組比較差異均有統計學意義（ 字2=8.00、4.50、6.64，P=0.005、0.034、0.010），B組與C組間差異均無統計學意義（P>0.05），見表3。2.3 三組不良反應比較 三組均未發現不良反應，治療前后血、糞、尿常規、肝功能、腎功能均無明顯變化。

表3 三組癥狀療效及總體療效比較 例（%）

3 討論

腸易激綜合征（IBS）是一種常見的功能性胃腸病，以腹痛或腹部不適為主要癥狀，排便后可改善，常伴有排便習慣、糞便性狀改變，但缺乏可解釋癥狀的形態學和生化異常[1]。本病具有反復發作的傾向，常遷延難愈。

益生菌治療IBS的有效性，由于各研究采用的益生菌種類、劑量、劑型、療程、使用方法以及評價標準各不相同，治療效果存在差異，結論不一，甚至相互矛盾。趙威等[6]研究指出，益生菌制劑，復合制劑通過不同機制的協同作用，療效優于單一制劑；活菌制劑較滅活菌制劑療效更好。金雙歧片是由長雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌和嗜熱鏈球菌三聯活菌組成，避免了單一制劑及滅活菌的不足。腸易激綜合征中醫診療共識意見把IBS分為六種證候型：脾虛濕阻證、肝郁脾虛證、脾腎陽虛證、脾胃濕熱證、肝郁氣滯證、腸道燥熱證[3]。脾胃虛弱和肝氣疏泄障礙存在于腸易激綜合征發病的整個過程。IBS-D最多見的證型為肝郁脾虛證，約占IBS的44.7%~67%[7]。治則抑肝扶脾，重在疏肝解郁、健脾除濕、理氣止痛，則痛瀉可除。

痛瀉寧顆粒來源于《景岳全書》經典名方“痛瀉要方”，用青皮易陳皮，薤白易防風，由白芍、白術、青皮、薤白組成。功效疏肝行氣、柔肝緩急、理脾運濕，有使痛瀉并除之效。RCT臨床試驗及Meta分析證實痛瀉寧顆粒治療IBS-D療效顯著，明顯優于安慰劑或西藥，不良反應極少，安全性高[8-9]。Meta分析也表明，中藥聯合西藥干預IBS-D較單獨運用西藥或安慰劑對改善IBS-D的核心癥狀更有效[10]。但鮮有中藥聯合西藥干預與單獨運用中藥進行對比的試驗報告。

本研究采用隨機、單盲法對照觀察痛瀉寧顆粒聯合金雙歧治療腹瀉型腸易激綜合征與單用痛瀉寧顆粒、金雙歧治療的療效。結果顯示三組患者治療前、后比較，腹痛評分、腹瀉評分、癥狀總評分比較差異均有統計學意義（P<0.01），三種方案均有效。治療結束對腹痛評分、腹瀉評分及癥狀總評分進行比較，痛瀉寧顆粒聯合金雙歧治療組分別與痛瀉寧顆粒組、金雙歧組比較，差異均有統計學意義（P<0.01）。痛瀉寧組與金雙歧組比較，差異無統計學意義（P>0.05）。服藥4周后，腹痛、腹瀉癥狀療效及總體癥狀療效比較，痛瀉寧顆粒聯合金雙歧組明顯優于痛瀉寧組和金雙歧組，差異均有統計學意義（P<0.05），而痛瀉寧組和金雙歧組比較差異無統計學意義（P>0.05）。文獻[11-14]研究表明，益生菌制劑和痛瀉寧顆粒均能對IBS-D從多環節多靶點進行干預：第一，通過拮抗乙酰膽堿的釋放，以降低腸道壁張力，抑制胃腸道平滑肌自主收縮，從而緩解小腸功能推進性亢進，使腸蠕動減少，從而發揮出其顯著的鎮痛以及止瀉的功能；第二，通過抑制腸黏膜肥大細胞脫顆粒，減少結腸組織和血清組胺、5-羥色胺等遞質的釋放，減弱神經元的興奮性，從而降低內臟敏感性；第三，誘導腸上皮細胞表面阿片受體等表達增加，可能在中樞神經系統水平降低內臟敏感性；第四，可以影響免疫功能，調節全身及局部炎性因子的表達，下調促炎因子，上調抑炎因子的表達，減輕腸道炎癥，并可以促進腸道黏膜IgA的分泌。另外痛瀉寧顆粒解痙止痛作用較強，某些有效成份具有中樞鎮靜以及抗抑郁的作用，可以對多種腸道致病菌具有抑制作用[4]。益生菌可以增加腸道乳酸桿菌、雙歧桿菌及腸球菌等有益菌，調節腸道菌群構成比例，阻止致病菌在腸道中定植，增加腸道屏障功能[6]。本研究發現，聯合治療彌補了痛瀉寧顆粒調節腸道微生態菌群力度不足及金雙歧縮短腹痛時間力度不足的劣勢，達到相互協同作用，使療效更加顯著。三組均未發現不良反應，治療前后血、糞、尿常規、肝功能、腎功能均無明顯變化，這表明此治療方法是安全的。

本研究結果表明，痛瀉寧顆粒與雙歧桿菌三聯活菌片聯合，干預IBS-D更能發揮各藥的優勢，使療效更加安全。

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