激素敏感轉(zhuǎn)移性前列腺癌預(yù)后因素分析

翟建坡，王建偉，李貴忠，王海，王海東，何峰，黃廣林，滿立波

（北京積水潭醫(yī)院 泌尿外科，北京100035）

目前在我國(guó)初診的前列腺癌中，轉(zhuǎn)移性前列腺癌占60%以上[1]。內(nèi)分泌治療是轉(zhuǎn)移性前列腺癌的主要治療方法[2]。雖然80%的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者對(duì)內(nèi)分泌治療都有很好的反應(yīng)，但是其中位生存期只有2.5年[3]。并且?guī)缀跛谢颊卟∽兌紝⒅饾u發(fā)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC)。但是激素敏感轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者進(jìn)展到CRPC的時(shí)間不同，預(yù)后也存在差異。如何能夠找出容易進(jìn)展為CRPC的患者并盡早地開始阿比特龍、MDV3100治療或者化療[4]，進(jìn)而提高患者生存率已經(jīng)變得非常重要。為了探尋激素敏感轉(zhuǎn)移性前列腺癌進(jìn)展為CRPC的預(yù)測(cè)因子，筆者對(duì)50例接受內(nèi)分泌治療的激素敏感轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者臨床和病理資料進(jìn)行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究選取2006年6月-2014年6月本院收治的激素敏感轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者50例。收集所有患者進(jìn)行內(nèi)分泌治療前的臨床病理資料，包括：年齡、Gleason評(píng)分、基線PSA、內(nèi)臟及四肢骨轉(zhuǎn)移情況、血色素（hemoglobin，HGB）以及堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）等。并對(duì)此50例患者進(jìn)行規(guī)律門診或者住院隨訪，末次隨訪時(shí)間為2014年10月30日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①原發(fā)病灶病理診斷為前列腺癌，具有明確的Gleason評(píng)分；②依據(jù)2002AJCC TNM臨床分期標(biāo)準(zhǔn)，確診為晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌；③測(cè)定基線血清PSA、血色素（HGB）、堿性磷酸酶（ALP）；④內(nèi)分泌治療過程中血清睪酮維持于去勢(shì)水平（<1.7 nmol/L）；⑤每3～6個(gè)月測(cè)定血清PSA、HGB和ALP；⑥當(dāng)PSA持續(xù)升高或者出現(xiàn)骨痛癥狀時(shí)，每月測(cè)定1次，同時(shí)行胸部X線、腹部B超、骨掃描等檢查。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①局限性前列腺癌患者；②局部晚期的前列腺癌患者；③CRPC患者。CRPC定義：應(yīng)同時(shí)具備以下：①血清睪酮達(dá)到去勢(shì)水平（<50 ng/dl或者<1.7 nmol/L）；②間隔1周連續(xù)3次PSA升高，較基礎(chǔ)值升高50%以上；③抗雄激素撤退治療，氟他胺至少撤退4周以上，比卡魯胺至少撤退6周以上；④二線內(nèi)分泌治療期間PSA進(jìn)展。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，定性資料采用頻數(shù)及率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述；運(yùn)用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存時(shí)間分析，組間差異采用采用Log-rank檢驗(yàn)；單因素和多因素分析運(yùn)用Cox回歸分析。若P<0.05，則差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本組患者臨床和病理資料見表1。患者確診為前列腺癌時(shí)的中位年齡是75歲（54歲～93歲）。均經(jīng)病理診斷為前列腺腺癌。其中Gleason評(píng)分≤6分的有11例（22%），Gleason評(píng)分為7分的有25例（50%），Gleason評(píng)分≥8分的有14例（28%）。血清PSA中位值為68（10～16 162）ng/ml。此50例患者均有骨轉(zhuǎn)移，其中同時(shí)具有四肢骨轉(zhuǎn)移的患者為13例，有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者為4例。患者初診時(shí)血色素的中位值為125（74～162）g/L，堿性磷酸酶中位值為195（40～3 157）IU/L。

表1 激素敏感轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的臨床和病理資料

本組患者的隨訪時(shí)間為9～83個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為34個(gè)月。在末次隨訪時(shí)（2014年10月31日）有17例患者進(jìn)展為CRPC，其余33例患者仍然為激素敏感性前列腺癌繼續(xù)接受內(nèi)分泌治療。在Gleason評(píng)分>7分組中有10（10/14）例患者進(jìn)展為CRPC，患者的中位無進(jìn)展生存期為22（9～48）個(gè)月。在Gleason評(píng)分≤7分組中有7（7/36）例患者進(jìn)展為CRPC，患者的中位無進(jìn)展生存期為40（10～83）個(gè)月。在PSA≤65μg/L組中沒有患者進(jìn)展為CRPC，在PSA>65μg/L組中有17例進(jìn)展為CRPC。在堿性磷酸酶>150 IU/L組中有12（12/15）例患者進(jìn)展為CRPC，在堿性磷酸酶≤150 IU/L組中只有5（5/35）例患者進(jìn)展為CRPC。在有四肢骨轉(zhuǎn)移的患者中12/13的患者進(jìn)展為CRPC，而在無四肢骨轉(zhuǎn)移的患者中比例是5/37。在4例內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者中全部進(jìn)展為CRPC，在無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者組中其比例是7/32。

患者內(nèi)分泌治療無進(jìn)展生存時(shí)間曲線結(jié)果顯示，患者中位無進(jìn)展生存時(shí)間為34（9～83）個(gè)月，1、2及3年無進(jìn)展生存率分別為84%、58%及42%。

激素敏感轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者進(jìn)展為CRPC的單因素和多因素分析見表2、3。結(jié)果顯示：Gleason評(píng)分、基線PSA值、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、四肢骨轉(zhuǎn)移、堿性磷酸酶為激素敏感轉(zhuǎn)移性前列腺癌進(jìn)展為CRPC的獨(dú)立預(yù)后因素。

表2 激素敏感轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者進(jìn)展為CRPC的單因素分析

表3 激素敏感轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者進(jìn)展為CRPC的多因素分析

3 討論

激素敏感轉(zhuǎn)移性前列腺癌是一個(gè)異質(zhì)性疾病。患者進(jìn)展為CRPC的時(shí)間差異較大，生存預(yù)后各異[5]。雖然目前已經(jīng)有很多關(guān)于晚期前列腺癌預(yù)后方面的研究，但是這些研究中往往既包括激素敏感性前列腺癌患者也包括CRPC患者。而關(guān)于激素敏感性前列腺癌進(jìn)展為CRPC的預(yù)后研究比較少。患者進(jìn)行內(nèi)分泌治療前的許多臨床病理指標(biāo)比如：年齡、血紅蛋白水平、血清堿性磷酸酶水平、血清PSA水平、腫瘤的分化程度（Gleason評(píng)分）等，都影響著晚期前列腺癌患者的總體生存[6-8]，因此，這些指標(biāo)也可能會(huì)對(duì)激素敏感性前列腺癌進(jìn)展為CRPC產(chǎn)生影響。

Gleason評(píng)分系統(tǒng)是最常用的前列腺癌組織學(xué)分級(jí)法并可以預(yù)測(cè)前列腺癌的生物學(xué)行為[9]。目前大部分研究都認(rèn)為Gleason評(píng)分是非常有價(jià)值的預(yù)后指標(biāo)。YIGITBASI等[7]對(duì)151例接受內(nèi)分泌治療的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：患者在Gleason評(píng)分為2～4分組，5～7分組和≥8分組中的疾病無進(jìn)展中位生存期分別為33，19和13（P=0.04）。本研究中將34例患者分為Gleason評(píng)分>7分組和Gleason評(píng)分≤7分組兩組，在Gleason評(píng)分>7分組中患者的中位無進(jìn)展生存期為24（9～48）個(gè)月，在Gleason評(píng)分≤7分組中患者的中位無進(jìn)展生存期為35（10～83）個(gè)月。單因素和多因素分析均顯示：Gleason評(píng)分是激素敏感轉(zhuǎn)移性前列腺癌進(jìn)展為CRPC的獨(dú)立預(yù)后因素。因此，提示前列腺癌細(xì)胞的分化程度也決定著前列腺癌細(xì)胞對(duì)激素敏感持續(xù)的時(shí)間。

PSA可以反映前列腺癌腫瘤的負(fù)荷量，不但在前列腺癌的診斷和隨訪中發(fā)揮重要作用，而且也與疾病的預(yù)后密切相關(guān)[10]。DIVRIK等[11]對(duì)轉(zhuǎn)移性前列腺癌內(nèi)分泌治療反應(yīng)和去勢(shì)抵抗的預(yù)測(cè)因素進(jìn)行研究，該研究共納入了18個(gè)醫(yī)學(xué)中心的982例前列腺癌患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，內(nèi)分泌治療前的PSA水平可以預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者對(duì)內(nèi)分泌治療的反應(yīng)。NAYYAR等[12]對(duì)影響轉(zhuǎn)移性前列腺癌的預(yù)后因素進(jìn)行了研究，一共納入了412例轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基線PSA水平越高，患者的無進(jìn)展生存率和總體生存率越低。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在PSA≤65μg/L組中沒有患者進(jìn)展為CRPC，在PSA>65μg/L組中有9例進(jìn)展為CRPC。在PSA≤65μg/L組中患者的中位無進(jìn)展生存時(shí)間為34（12～78）個(gè)月（33.620±21.512）個(gè)月。在PSA>65μg/L組中患者的中位無進(jìn)展生存時(shí)間為31（9～83）個(gè)月（31.83±23.00）個(gè)月。單因素和多因素分析均顯示：基線PSA水平PSA>65μg/L是激素敏感轉(zhuǎn)移性前列腺癌進(jìn)展為CRPC的獨(dú)立預(yù)后因素。表明腫瘤負(fù)荷量較大的前列腺癌患者更容易發(fā)生激素抵抗。

堿性磷酸酶是一種與骨代謝相關(guān)的生化標(biāo)記物。其不但能在一定程度上反映骨轉(zhuǎn)移的嚴(yán)重程度，而且和前列腺癌的預(yù)后相關(guān)[13]。DAVID等[14]對(duì)697例接受內(nèi)分泌治療的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的預(yù)后進(jìn)行了研究。使用ROC曲線以及曲線下面積（area under the curve，AUC）來測(cè)定各研究因素對(duì)疾病預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者治療前的ALP水平（AUC=0.70）能很好的預(yù)測(cè)患者的生存率。相反，PELGER等[15]分析了112例轉(zhuǎn)移性前列腺癌或者局部晚期前列腺癌患者，在進(jìn)行單因素分析時(shí)發(fā)現(xiàn)：診斷時(shí)的ALP不能預(yù)測(cè)患者的生存率。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在ALP>150 IU/L組中有7（7/10）例患者進(jìn)展為CRPC，在ALP≤150 IU/L組中只有2（2/22）例患者進(jìn)展為CRPC。單因素和多因素分析均顯示：ALP是激素敏感轉(zhuǎn)移性前列腺癌進(jìn)展為CRPC的獨(dú)立預(yù)后因素。因此，在轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中，尤其是有骨轉(zhuǎn)移的患者，ALP可以做為預(yù)后因素。而對(duì)于局部晚期的前列腺癌患者而言，ALP可能和患者的預(yù)后無關(guān)。

前列腺癌最常見的轉(zhuǎn)移部位為中軸骨，包括脊柱和骨盆，四肢骨轉(zhuǎn)移及內(nèi)臟轉(zhuǎn)移較為少見[16]。但前列腺癌一旦發(fā)生四肢骨轉(zhuǎn)移或者內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，其預(yù)后往往較差[17]。RIGAUD等[18]將86例前列腺癌骨轉(zhuǎn)移接受內(nèi)分泌治療的患者分為兩組。第一組是中軸骨骨轉(zhuǎn)移的患者；第二組是四肢骨骨轉(zhuǎn)移的患者。兩組患者在年齡、Gleason評(píng)分、PSA水平以及腫瘤分期上無差異。隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)中軸骨轉(zhuǎn)移組和四肢骨轉(zhuǎn)移組患者的中位生存期分別是53和29個(gè)月。中軸骨轉(zhuǎn)移的患者較四肢骨轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后相對(duì)較好（P=0.048）。ARMSTRONG等[19]研究發(fā)現(xiàn)，伴有骨以外內(nèi)臟器官轉(zhuǎn)移前列腺癌患者的生存時(shí)間短于單純骨轉(zhuǎn)移患者。本研究結(jié)果顯示：在有四肢骨轉(zhuǎn)移的患者中5（5/6）例患者進(jìn)展為CRPC，而在無四肢骨轉(zhuǎn)移的患者中比例是4/28。2例內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者中全部進(jìn)展為CRPC，在無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者組中其比例是7/32。單因素和多因素分析均顯示：四肢骨轉(zhuǎn)移和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移是激素敏感轉(zhuǎn)移性前列腺癌進(jìn)展為CRPC的獨(dú)立預(yù)后因素。因此對(duì)于臨床分期為M1b的患者而言，其預(yù)后不能一概而論，應(yīng)該對(duì)中軸骨轉(zhuǎn)移和四肢骨轉(zhuǎn)移的患者的預(yù)后區(qū)分對(duì)待。

本研究結(jié)果顯示Gleason評(píng)分、基線PSA、堿性磷酸酶、四肢骨轉(zhuǎn)移及內(nèi)臟轉(zhuǎn)移為激素敏感轉(zhuǎn)移性前列腺癌進(jìn)展為CRPC的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。將來可以將這些預(yù)后因子納入激素敏感轉(zhuǎn)移性前列腺癌生存預(yù)后模型預(yù)測(cè)其生存預(yù)后，能為患者的個(gè)體化治療和臨床研究提供指導(dǎo)。

[1]馬春光,葉定偉,李長(zhǎng)嶺,等.前列腺癌的流行病學(xué)特征及晚期一線內(nèi)分泌治療分析[J].中華外科雜志,2008,46(12):921-925.

[2]李化升,甘克定,王洪乾.晚期前列腺癌綜合治療的研究[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2006,16(22):3447-3450.

[3]AUS G,ROBINSON D,ROSELL J,et al.Survival in prostate carcinoma-outcomes from a prospective,population-based cohort of 8 887 men with up to 15 years of follow-up:results from three countries in the population-based National Prostate Cancer Registry of Sweden[J].Cancer,2005,103:943.

[4]KARANTANOS T,EVANS CP,TOMBAL B,et al.Understanding the mechanisms of androgen deprivation resistance in prostate cancer at the molecular level[J].Eur Urol,2014 Oct 8.pii:S0302-2838(14)01000-8.

[5]KARANTANOS T,CORN PG,THOMPSON TC.Prostate cancer progression after androgen deprivation therapy:mechanisms of castrate resistance and novel therapeutic approaches[J].Oncogene,2013,32(49):5501-5511.

[6]AURELIUS OMLIN,CARMEL PEZARO,DEBORAH MUKHERJI,et al.Improved survival in a cohort of trial participants with metastatic castration-resistant prostate cancer demonstrates the need for updated prognostic nomograms[J].Eur Urol,2013,64(2):300-306.

[7]YIGITBASI O,OZTURK U,GOKTUG HN,et al.Prognostic factors in metastatic prostate cancer[J].Urol Oncol,2011,29(2):162-165.

[8]GLASS TR,TANGEN CM,CRAWFORD ED,et al.Metastatic carcinoma of the prostate:identifying prognostic groups using recursive partitioning[J].J Urol,2003,169(1):164-169.

[9]PIERORAZIO PM,WALSH PC,PARTIN AW,et al.Prognostic Gleason grade grouping:data based on the modified Gleason scoring system[J].BJU Int,2013,111(5):753-760.

[10]PETROS D.GRIVAS,DIANE M.ROBINS,MAHA HUSSAIN.Predicting response to hormonal therapy and survival in men with hormone sensitive metastatic prostate cancer[J].Crit Rev Oncol Hematol,2013,85(1):82-93.

[11]DIVRIK RT,TüRKERI L,SAHIN AF,et al.Prediction of response to androgen deprivation therapy and castration resistance in primary metastatic prostate cancer[J].Urol Int,2012,88(1):25-33.

[12]NAYYAR R,SHARMA N,GUPTA NP.Prognostic factors affecting progression and survival in metastatic prostate cancer[J].Urol Int,2010,84(2):159-163.

[13]SONPAVDE G,POND GR,BERRY WR,et al.Serum alkaline phosphatase changes predict survival independent of PSA changes in men with castration-resistant prostate cancer and bone metastasis receiving chemotherapy[J].Urol Oncol,2012,30(5):607-613.

[14]DAVID ROBINSON,GABRIEL SANDBLOM,ROBERT JOHANSSON,et al.Prediction of survival of metastatic prostate cancer based on early serial measurements of prostate specific antigen and alkaline phosphatase[J].J Urol,2008,179(1):117-122.

[15]PELGER RC,LYCKLAMA A NIJEHOLT GA,ZWINDERMAN

AH,et al.The flare in serum alkaline phosphatase activity after orchiectomy:a valuable negative prognostic index for progression-free survival in prostatic carcinoma[J].J Urol,1996,156(1):122-126.

[16]ROVE KO,CRAWFORD ED.Metastatic cancer in solid tumors and clinical outcome:skeletal-related events[J].Oncology(Williston Park),2009,23(14 Suppl 5):21-27.

[17]KORKES F,GASPERINI R,KORKES KL,et al.Testicular metastases:a poor prognostic factor in patients with advanced prostate cancer[J].World J Urol,2009,27(1):113-115.

[18]RIGAUD J,TIGUERT R,LE NORMAND L,et al.Prognostic value of bone scan in patients with metastatic prostate cancer treated initially with androgen deprivation therapy[J].J Urol,2002,168(4 Pt1):1423-1426.

[19]ARMSTRONG AJ,GARRETT-MAYER ES,YANG YC,et al.A contemporary prognostic nomogram for men with hormone-refractory prostate cancer:A TAX327 study analysis[J].Clin Cancer Res,2007,13(21):6396-6403.