膽管癌危險因素研究進展

陳世成，符國珍，周 帥

(海口市人民醫院中南大學湘雅附屬海口醫院肝膽外科，海南 海口 570208)

膽管癌危險因素研究進展

陳世成，符國珍，周 帥

(海口市人民醫院中南大學湘雅附屬海口醫院肝膽外科，海南 海口 570208)

膽管癌(Cholangiocarcinoma)分為肝內膽管癌(ICC)和肝外膽管癌(ECC)，ICC和ECC在流行病學、發病機制、臨床表現、治療方法等方面均存在較大差異，膽管癌是惡性程度較高和預后較為不佳的癌癥。目前，國內膽管細胞癌的發病率和死亡率呈上升趨勢，其原因尚不清楚。現將膽管危險因素做一綜述。

膽管癌；肝內膽管癌；肝外膽管癌；危險因素

膽管癌(Cholangiocarcinoma)是一種相對少見的腫瘤，約占消化道腫瘤的3%。根據解剖學分類膽管癌分為肝內膽管細胞癌(ICC)和肝外膽管細胞癌(ECC)，肝外膽管癌又可分為肝門部膽管癌(PHC)和遠端膽管癌(DCC)。肝內外膽管細胞癌在流行病學、發病機制、臨床表現、治療方法等方面均存在差異。最近有數據表明，國內外膽管細胞癌的發病率和死亡率呈上升趨勢，這種發生率增加的原因尚不清楚[1-3]。目前認為膽管癌危險因素有多方面的，包括原發性硬化性膽管炎(Primary sclerosing cholangitis，PSC)、肝硬化、病毒性肝炎、肝吸蟲病、膽石癥、膽管囊腫、炎癥性腸病、糖尿病、吸煙、肥胖等。當前，肝炎病毒是困擾我國人群健康的突出因素之一，有些學者推測可能是日益流行的慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染導致的。

1 危險因素

1.1 原發性硬化性膽管炎(PSC) 目前，膽管癌的許多危險因素已經明確，但僅有很少一部分患者表現出這些明確的危險因素。在西方國家，患有PSC的患者發展成膽管癌的風險呈增長趨勢[4-5]。PSC常因合并慢性炎癥性肝損傷而著稱，并同時可能促進祖細胞的增殖，是膽管癌特別是肝門部膽管癌的高危因素。診斷為PSC的患者中，男性多見[6]，其中膽管癌的發病率為5%~10%[7-8]。Chapman等[9]的病例對照研究中發現，隨訪9.8年中，合并有顯著性膽管狹窄的PSC患者發展為膽管癌的發病率為26%，而這其中發展為膽管癌的病例又有48%是在診斷為PSC后第4個月內發現的。診斷為膽管癌合并有PSC的患者中，有50%都是在確診有PSC的第一年內被診斷出來的[7]。隨著時間延長，PSC導致膽管癌的風險系數有所下降，PSC確診的患者中第2~10年內膽管癌發病率為7%[8]。雖然已經有研究顯示膽管癌有眾多危險因素，但大部分仍舊不能作為膽管癌的預警指南，而因為PSC的高危性，其作為膽管癌的監測管理指南已經發布[5，10]。PSC患者中膽管癌的高發病率，以及由良性膽管梗阻性病變進展為惡性腫瘤是臨床上面臨的難題，因此及時有效的診斷非常必要。而近期發展成熟的通過原位免疫熒光雜交技術(FISH)進行基因檢測已經有效提高了診斷率，這項技術具體是通過介入方式如ERCP、PTC等同時聯合使用細胞刷從而獲取脫落細胞進行檢測。一旦診斷為PSC，應加強早期監測，除了常規的MRI/MRCP、上腹部彩超檢查外，血清學標志物CA 19-9水平以及通過ERCP細胞刷脫落細胞學檢查可以提高診斷準確效率[11]。Razumilava等[10]推薦的PSC患者監測管理方案見圖1。

圖1 Razumilava等推薦的PSC患者監測管理方案

1.2 肝炎病毒(HBV/HCV)和肝硬化 對于膽管癌特別是肝內膽管癌，肝炎病毒包括HBV和HCV最近被認為是危險因素。但HBV和HCV對膽管癌的影響程度在東西方國家有差異，在西方國家，主要是HCV的影響，而相比之下亞洲國家HBV則占主導。在美國和歐洲的國家的研究表明[12-13]，HCV可導致膽管癌特別與肝內膽管癌顯著相關[14]；而國內和韓國的研究表明[15-17]，HBV與膽管癌相關，而且是肝內膽管癌的高危因素，這其中又以HBsAg陽性患者好發概率居高[15]。基礎研究表明，HBV可能參加了膽管癌細胞病理生理的改變。Alison等[18]研究表明，膽管癌細胞可能源自于肝祖細胞(Hepatic progenitor cell，HPCs)，常存在于成人的肝膽管終端Hering管中，就是我們所知的肝卵圓細胞；Theise等[19]發現肝內膽管癌細胞形態學及免疫組化特征上具有與HPCs相類似的情況，進一步探索發現，部分膽管癌細胞可表達HPCs標志物如CK7、Ck19和c-kit[20]。當肝細胞的再生被肝炎病毒抑制時，HPCs就會被激活、增殖以及分化，進而參與肝臟的修復和重建[20]。HBV病毒顆粒的X蛋白(HBX)是一種分子量只有17 kDa的可溶性蛋白，可引起HBV相關膽管癌基因的轉錄激活。專門針對HBX的治療顯示HPCs細胞處于S期的細胞比例增加并使細胞的凋亡減少[21]，從而可能減少HPCs向癌細胞的轉化。總之，肝炎病毒感染作為膽管癌特別是肝內膽管癌的危險因素逐漸為學者所認可[22]，中國是HBV感染高發區，人群中HBsAg陽性率約為7.18%[23-24]，雖然隨著疫苗的普及人群HBsAg攜帶率有所降低，但乙肝防治的任務仍是任重而道遠。大量的研究實事表明肝硬化是膽管癌的危險因素，按照病理生理學，隨著炎癥因子的的釋放，導致細胞的凋亡和增殖相互交聯，同時伴有肝纖維化是致瘤機制[25-26]。盡管如此，沒有足夠證據表明合并病毒性肝炎肝硬化患者將全部罹患膽管癌。一項薈萃分析[26]綜合眾多病例對照研究表明，在導致肝內膽管癌的癌風險因素中，肝硬化的貢獻比值比(OR)為22.92(95%CI 18.24~28.79)，丙型肝炎OR為4.84(95%CI 2.41~9.71)，乙型肝炎OR為5.10(95%CI2.91~8.95)。

1.3 肝吸蟲病 肝吸蟲病(華支睪吸蟲、后睪吸蟲、日本血吸蟲病)跟膽管癌的發病率升高密切相關[27-29]。在后睪吸蟲發病地區比如說南亞，膽管癌發病率達到11.3%[29]，除去年齡和性別的影響因素，泰國統計的膽管癌的發病率高達14%[30]，但這種患病風險也可能與環境和基因特征因素相關[31]。在湖南長沙馬王堆千年女尸中發現日本血吸蟲卵[32]，學者推測該女性死因可能為膽管癌。Shin等[33]的一項薈萃分析表明肝吸蟲感染與膽管癌之間存在強烈關聯，合并了912例病例和4 909例對照組發現罹患肝吸蟲發展為膽管癌的比值比(OR 4.7；95%CI 1.1~6.3)。肝吸蟲感染肝內膽管典型的組織病理改變包括炎癥、上皮脫落、杯狀細胞化生、上皮細胞和腺體細胞異常增生以及管周纖維化，而機械刺激、寄生蟲分泌以及免疫反應均可能細胞向癌細胞的轉換化[28]。

1.4 膽道畸形 膽管囊腫[34-35]、Caroli病[36]、肝內膽管結石及胰膽管匯合異常均是膽管癌的危險因素。根據Todani等[37]的分類標準，各型膽管囊腫如圖2所示。膽管囊腫患者中膽管癌的發病率是普通人群的10~50倍[38]，其中Ⅰ型和Ⅳ型發病率為高[34]，這些患者發展為膽囊癌的平均年齡在32歲左右，發病率在6%~30%之間。先天性膽總管囊腫是一種罕見的疾病，以肝內外膽管顯著囊狀擴張著稱，患者膽汁和胰液的異常匯合，在進入十二指腸前需通過至少10 mm的管道[39]，胰酶因此得以返流入肝內膽管，從而導致管內壓升高及炎癥反應，最終引起膽管囊狀擴張。類似的，Caroli病(Ⅴ型膽管囊腫)由于肝內末梢膽管擴張，膽汁流動力學變化致胰酶返流[36]。膽汁和胰液的混合產生的溶血卵磷脂加重了膽管炎癥反應，抑制凋亡基因的激活從而增加致癌的可能性[40]，這種機制也被認為是人為改道手術如膽腸內引流術引起膽管癌發病率升高的原因之一。7%肝內膽管結石患者可能會發展為膽管癌[38，41]，膽汁排泄不暢，膽泥淤積、結石和細菌感染反復刺激和炎癥反應可能會導致膽管上皮細胞的瘤變[42-43]，傾向于常發作膽管內細菌感染或聚集的人群也可能是膽管癌額外危險因素，但相對于膽總管結石和一般性膽管炎患者[12]，目前尚無關聯度比較大的證據證明其與膽管癌相關。

圖2 根據Todani分類標準各類型膽管囊腫的分類

1.5 化學藥品 很多化學性毒物可引起膽管癌[44]，二氧化釷曾經在上世紀30到60年代常使用作為影像學造影劑[45]，被證明與膽管癌明確相關。一項來自日本的隊列研究隨訪了二戰期間241名暴露于二氧化釷的人員，相比于未暴露的對照組，膽管癌發病率升高了300倍[46]。但因為其半衰期長達400年，由二氧化釷引起的膽管癌從暴露到發病的潛伏期也達16~40年[47]，故而早期難以發現。

1.6 炎癥性腸病 許多研究發現炎癥性腸病(IBD)特別是在PSC基礎上同時合并IBD的情況下與膽管癌相關。在合并PSC的患者中，Boberg的研究發現較長病史的IBD患者罹患膽管癌的風險增高[7]，但Claessen等[8]和Lindkvist等[48]的研究并沒有發現IBD作為獨立膽管癌危險因素。針對于潰瘍性結腸炎和克羅恩病的研究結果不一，Welzel等[38]和Shaib等[49]的病例對照研究發現肝內膽管癌與潰瘍性結腸炎相關，與克羅恩病卻無明顯聯系，但專門針對克羅恩病的研究發現其與肝外膽管癌相關[38]。丹麥的一項回顧性研究發現炎癥性腸病中潰瘍性結腸炎和克羅恩病的致癌風險相當，但10年間相對于對照組的累計發病率0.019%，IBD的累計發病率也只有0.07%[50]。大部分現行的研究中都無法排除PSC的影響，盡管IBD可能是膽管癌的危險因素，但是否是獨立的危險因素仍未知。

1.7 膽管癌的其他危險因素 膽管癌的其他危險因素可能如：膽總管結石、肥胖、糖尿病、吸煙、嗜酒、基因易感性等相關性在不同的報道中不一。但現行報道中未見與膽管癌關聯度很高的證據[35]。可獲得的數據顯示，隨著飲食生活習慣的改變，糖尿病和嚴重嗜酒可能是導致膽管癌發病率上升的原因之一。

2 總結

膽管癌是一種惡性程度很高的腫瘤，在亞洲國家好發，在西方國家相對較少[33]。這種地域性差異可能是因為各危險因素如肝吸蟲、膽管囊腫全球分布區域不同造成。PSC是導致膽管癌較高的危險因素，HBV感染是導致亞洲國家膽管癌特別是肝內膽管癌發病率升高的原因之一。

[1]Shaib Y,El-Serag HB.The epidemiology of cholangiocarcinoma[J]. 2004,24(2)：115-125.

[2]Everhart JE,Ruhl CE.Burden of digestive diseases in the United States PartⅢ：Liver,biliary tract,and pancreas[J].2009,136(4)：1134-1144.

[3]Khan SA,Emadossadaty S,Ladep NG,et al.Rising trends in cholangiocarcinoma：is the ICD classification system misleading us? [J].J Hepatol,2012,56(4)：848-854.

[4]Bergquist A,Ekbom A,Olsson R,et al.Hepatic and extrahepatic malignancies in primary sclerosing cholangitis[J].Journal of Hepatology,2002,36(3)：321-327.

[5]Chapman R,Fevery J,Kalloo A,et al.Diagnosis and management of primary sclerosing cholangitis[J].Hepatology,2010,51(2)：660-678.

[6]Bambha K,Kim WR,Talwalkar J,et al.Incidence,clinical spectrum,and outcomes of primary sclerosing cholangitis in a United States community[J].Gastroenterology,2003,125(5)：1364-1369.

[7]Boberg KM,Rocca G,Schrumpf E,et al.Cholangiocarcinoma in primary sclerosing cholangitis：risk factors and clinical presentation [J].Scandinavian Journal of Gastroenterology,2002,37(10)：1205-1211.

[8]Claessen MM,Vleggaar FP,Tytgat KM,et al.High lifetime risk of cancer in primary sclerosing cholangitis[J].J Hepatol,2009,50(1)：158-164.

[9]Chapman MH,Webster GJM,Bannoo S,et al.Cholangiocarcinoma and dominant strictures in patients with primary sclerosing cholangitis[J].European Journal of Gastroenterology&Hepatology,2012, 24(9)：1051-1058.

[10]Razumilava N,Gores GJ,Lindor KD.Cancer surveillance in patients with primary sclerosing cholangitis[J].Hepatology,2011,54 (5)：1842-1852.

[11]Charatcharoenwitthaya P,Enders FB,Halling KC,et al.Utility of serum tumor markers,imaging,and biliary cytology for detecting cholangiocarcinoma in primary sclerosing cholangitis[J].Hepatology,2008,48(4)：1106-1117.

[12]Welzel T M,Mellemkjaer L,Gloria G,et al.Risk factors for intrahepatic cholangiocarcinoma in a low-risk population：A nationwide case-control study[J].International Journal of Cancer,2007,120 (3)：638-641.

[13]Donato F,Gelatti U,Tagger A,et al.Intrahepatic cholangiocarcinoma and hepatitis C and B virus infection,alcohol intake,and hepatolithiasis：a case-control study in Italy[J].Cancer Causes Control, 2001,12(10)：959-964.

[14]Yamamoto S,Kubo S,Hai S,et al.Hepatitis C virus infection as a likely etiology of intrahepatic cholangiocarcinoma[J].Cancer Sci, 2004,95(7)：592-595.

[15]Zhou Y,Yin Z,Yang J,et al.Risk factors for intrahepatic cholangiocarcinoma：a case-control study in China[J].World Journal of Gastroenterology：WJG,2008,14(4)：632-635.

[16]Lee TY,Lee SS,Jung SW,et al.Hepatitis B virus infection and intrahepatic cholangiocarcinoma in Korea：a case-control study [J].The American Journal of Gastroenterology,2008,103(7)：1716-1720.

[17]Zhou YM,Zhang XF,Wu LP,et al.Risk factors for combined hepatocellular-cholangiocarcinoma：a hospital-based case-control study [J].World J Gastroenterol,2014,20(35)：12615-12620.

[18]Alison MR.Liver stem cells：implications for hepatocarcinogenesis [J].Stem Cell Reviews,2005,1(3)：253-260.

[19]Theise ND,Yao JL,Harada K,et al.Hepatic'stem cell'malignancies in adults：four cases[J].Histopathology,2003,43(3)：263-271.

[20]Zhang F,Chen XP,Zhang W,et al.Combined hepatocellular cholangiocarcinoma originating from hepatic progenitor cells：immunohistochemical and double-fluorescence immunostaining evidence[J]. Histopathology,2008,52(2)：224-232.

[21]Huang J,Shen L,Lu Y,et al.Parallel induction of cell proliferation and inhibition of cell differentiation in hepatic progenitor cells by hepatitis B virus X gene[J].Int J Mol Med,2012,30(4)：842-848.

[22]Li M,Li J,Li P,et al.Hepatitis B virus infection increases the risk of cholangiocarcinoma：a meta-analysis and systematic review[J].J Gastroenterol Hepatol,2012,27(10)：1561-1568.

[23]葉 波,楊大干,鄭書發,等.住院患者HBV血清標志物篩查70 582例結果回顧性分析[J].中華檢驗醫學雜志,2010,33(10)：918-923.

[24]Lin S,Liu C,Shang H,et al.HBV serum markers of 49164 patients and their relationships to HBV genotype in Fujian Province of China[J].J Clin LabAnal,2013,27(2)：130-136.

[25]Ariizumi S,Yamamoto M.Intrahepatic cholangiocarcinoma and cholangiolocellular carcinoma in cirrhosis and chronic viral hepatitis[J].Surgery Today,2014,41(9)：95-99.

[26]Palmer WC,Patel T.Are common factors involved in the pathogenesis of primary liver cancers?Ameta-analysis of risk factors for intrahepatic cholangiocarcinoma[J].Journal of Hepatology,2012,57 (1)：69-76.

[27]Shin HR,Lee CU,Park HJ,et al.Hepatitis B and C virus,Clonorchis sinensis for the risk of liver cancer：a case-control study in Pusan,Korea[J].Int J Epidemiol,1996,25(5)：933-940.

[28]Kaewpitoon N,Kaewpitoon SJ,Pengsaa P,et al.Opisthorchis viverrini：the carcinogenic human liver fluke[J].World J Gastroenterol,2008,14(5)：666-674.

[29]Tyson GL,El-Serag HB.Risk factors for cholangiocarcinoma[J]. Hepatology,2011,54(1)：173-184.

[30]Poomphakwaen K,Promthet S,Kamsa-Ard S,et al.Risk factors for cholangiocarcinoma in Khon Kaen,Thailand：a nested case-control study[J].Asian Pac J Cancer Prev,2009,10(2)：251-258.

[31]Honjo S,Srivatanakul P,Sriplung H,et al.Genetic and environmental determinants of risk for cholangiocarcinoma via Opisthorchis viverrini in a densely infested area in Nakhon Phanom,northeast Thailand[J].Int J Cancer,2005,117(5)：854-860.

[32]汪世平,余俊龍.血吸蟲病臨床治療與抗病疫苗研究現狀[J].傳染病信息,2006,19(3)：128-129.

[33]Shin H,Oh J,Masuyer E,et al.Epidemiology of cholangiocarcinoma：An update focusing on risk factors[J].Cancer Science,2010, 101(3)：579-585.

[34]Soreide K,Korner H,Havnen J,et al.Bile duct cysts in adults[J]. Br J Surg,2004,91(12)：1538-1548.

[35]Rustagi T,Dasanu CA.Risk factors for gallbladder cancer and cholangiocarcinoma：similarities,differences and updates[J].J Gastrointest Cancer,2012,43(2)：137-147.

[36]Mabrut JY,Bozio G,Hubert C,et al.Management of congenital bile duct cysts[J].Dig Surg,2010,27(1)：12-18.

[37]Todani T,Watanabe Y,Narusue M,et al.Congenital bile duct cysts：Classification,operative procedures,and review of thirty-seven cases including cancer arising from choledochal cyst[J].Am J Surg, 1977,134(2)：263-269.

[38]Welzel TM,Graubard BI,El-Serag HB,et al.Risk factors for intrahepatic and extrahepatic cholangiocarcinoma in the United States：a population-based case-control study[J].Clin Gastroenterol Hepatol, 2007,5(10)：1221-1228.

[39]Kamisawa T,Egawa N,Nakajima H,et al.Origin of the long common channel based on pancreatographic findings in pancreaticobiliary maljunction[J].Dig Liver Dis,2005,37(5)：363-367.

[40]Gwak GY,Yoon JH,Lee SH,et al.Lysophosphatidylcholine suppresses apoptotic cell death by inducing cyclooxygenase-2 expression via a Raf-1 dependent mechanism in human cholangiocytes [J].J Cancer Res Clin Oncol,2006,132(12)：771-779.

[41]Huang MH,Chen CH,Yen CM,et al.Relation of hepatolithiasis to helminthic infestation[J].J Gastroenterol Hepatol,2005,20(1)：141-146.

[42]Lesurtel M,Regimbeau JM,Farges O,et al.Intrahepatic cholangiocarcinoma and hepatolithiasis：an unusual association in Western countries[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,2002,14(9)：1025-1027.

[43]Guglielmi A,Ruzzenente A,Valdegamberi A,et al.Hepatolithiasis-associated cholangiocarcinoma：results from a multi-institutional national database on a case series of 23 patients[J].Eur J Surg Oncol,2014,40(5)：567-575.

[44]National Toxicology Program.NTP technical report on the toxicology and carcinogenesis studies of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin(TCDD)(CAS No.1746-01-6)in female Harlan Sprague-Dawley rats(Gavage Studies)[J].Natl Toxicol Program Tech Rep Ser, 2006,521：224-232.

[45]Khan SA,Toledano M,Taylor-Robinson SD.Epidemiology,risk factors,and pathogenesis of cholangiocarcinoma[J].HPB(Oxford), 2008,10(2)：77-82.

[46]Kato I,Kido C.Increased risk of death in thorotrast-exposed patients during the late follow-up period[J].Jpn J Cancer Res,1987, 78(11)：1187-1192.

[47]Lipshutz GS,Brennan TV,Warren RS.Thorotrast-induced liver neoplasia：a collective review[J].J Am Coll Surg,2002,195(5)：713-718.

[48]Lindkvist B,Benito DVM,Gullberg B,et al.Incidence and prevalence of primary sclerosing cholangitis in a defined adult population in Sweden[J].Hepatology,2010,52(2)：571-577.

[49]Shaib YH,El-Serag HB,Davila JA,et al.Risk factors of intrahepatic cholangiocarcinoma in the United States：a case-control study[J]. Gastroenterology,2005,128(3)：620-626.

[50]Erichsen R,Jepsen P,Vilstrup H,et al.Incidence and prognosis of cholangiocarcinoma in Danish patients with and without inflammatory bowel disease：a national cohort study,1978-2003[J].Eur J Epidemiol,2009,24(9)：513-520.

R735.8

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1003—6350（2015）09—1334—05

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.09.0478

2014-12-13)

陳世成。E-mail：chenshicheng2011@163.com