伊立替康聯合雷替曲塞治療晚期結直腸癌的臨床觀察

潘 旋 郭仁宏 孫 寧 李 晟 周國仁

南京醫科大學附屬江蘇省腫瘤醫院腫瘤內科，江蘇南京 210009

伊立替康聯合雷替曲塞治療晚期結直腸癌的臨床觀察

潘 旋 郭仁宏 孫 寧 李 晟 周國仁▲

南京醫科大學附屬江蘇省腫瘤醫院腫瘤內科，江蘇南京 210009

目的觀察伊立替康聯合雷替曲塞方案治療晚期結直腸癌的有效性和安全性。方法收集28例一線化療方案治療失敗或緩解后再進展的晚期結直腸腺癌患者，行伊立替康聯合雷替曲塞化療，方案：伊立替康150～180mg/m2，靜脈滴注，第一天；雷替曲塞3mg/m2靜脈滴注，第一天；21d為1個周期，21d后再重復給藥，每2～3個周期后評價療效，治療期間評估不良反應。結果所有患者均可評價療效，其中PR 2例，SD 19例，PD 7例，無CR者，ORR為7.14%，DCR為75%。中位PFS 6個月，中位OS不小于11.5個月。最常見的毒副反應是中性粒細胞減少和腹瀉。結論雷替曲塞聯合伊立替康方案有效率高，毒副反應小，可以作為晚期結直腸癌的二線治療方案。

晚期結直腸癌；雷替曲塞；伊立替康；二線化療

在全球范圍內，結直腸癌發病率居男性惡性腫瘤第三位，女性惡性腫瘤第二位［1］。2012年估計有1 460 600例新發病例，693 900例患者死于結直腸癌。氟尿嘧啶（5-FU）一直是晚期/轉移性結直腸癌（mCRC）有效的化療藥物，近年來，新的細胞毒藥物以及分子靶向藥物的發展顯著改善了mCRC患者的生存。我科對收治的28例一線行FOLFOX或XELOX方案化療，出現復發、轉移后的結直腸癌患者應用伊立替康聯合雷替曲塞方案治療，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年1月～2014年12月我院接受過一線化療方案（FOLFOX、XELOX）治療失敗或緩解后再進展的mCRC患者共28例；組織學證實為結直腸腺癌；至少有一個可測量病灶；其中男10例，女18例；年齡36～71歲，中位年齡52.5歲；ECOG評分0～2分，預期壽命≥3個月；患者入組時距離末次化療時間＞4周，化療前全面檢查，血常規、肝腎功能符合化療標準；心肺功能基本正常。

1.2 方法

28例患者均采用伊立替康（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，H20020687）+雷替曲塞（南京正大天晴制藥有限公司，H20090325）方案靜脈化療，具體給藥方案：伊立替康180mg/m2靜脈滴注1h，d1；雷替曲塞3mg/m2靜脈滴注15min，d1，21d重復，每2～3個周期復查CT評估療效，至病情進展毒副反應不能耐受為止，最多接受8周期化療?；熐敖o予5-HT3受體拮抗劑預防性止吐，化療后監測血常規、肝腎功能等，如出現骨髓抑制、肝腎功能損傷，給予升血細胞及保肝治療。對完成化療2個周期以上的病例進行療效評價，對全部病例進行安全性評價。

1.3 療效及不良反應的評價標準

按RECIST1.1療效標準評價近期療效：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）、疾病進展（PD），客觀緩解率（ORR）=CR+PR，疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。無進展生存時間（PFS）定義為：患者從接受治療開始，到觀察到疾病進展或者發生因為任何原因的死亡之間的這段時間?？偵鏁r間（OS）定義為：化療開始至任何原因引起死亡的時間或末次隨診的時間。隨訪時間從化療結束開始至患者死亡、失訪或研究確定的隨訪截止日期。毒性反應按NCI-CTC 3.0標準評定，分為0～5級。

1.4 統計學方法

應用SPSS16.0軟件進行統計學分析，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。

2 結果

2.1 近期療效

28例患者均按計劃完成化療，其中PR 2例，SD 19例，PD 7例，無CR者。ORR為7.14%，DCR為75%。見表1。

表1 伊立替康聯合雷替曲塞治療mCRC的近期療效

2.2 遠期療效

隨訪截止至2015年5月1日，28例患者中8例死亡，20例仍存活，中位PFS為6個月（95%CI：4.963～7.037個月），見圖1。中位OS不小于11.5個月，見圖2。

圖1 28例mCRC患者無進展生存期（PFS）曲線

圖2 28例mCRC患者總生存期（OS）曲線

2.3 毒副反應

28例患者均可評價毒副反應，常見的毒副反應包括骨髓抑制、惡心嘔吐、遲發性腹瀉、肝功能異常等。不良反應較輕，多為1～2級，3～4級不良反應常見于中性粒細胞減少，腹瀉，肝功能異常，發生率低，并且治療后有好轉。28例患者均未觀察到心臟毒性及周圍神經毒性。見表2。

表2 伊立替康聯合雷替曲塞方案主要的毒副反應

3 討論

在過去的十年里，結直腸癌發病率平均每年下降3.4%，超過62歲的人群下降幅度最大［1］。改善就醫途徑，早期篩查以及標準化的治療等都使結直腸癌發病率有顯著的改善，但近年來，結直腸癌的發病率有年輕化的趨勢，可能與高脂飲食、肥胖及吸煙相關［2］。據估計，截至2020年，篩查等措施的介入、化療的使用將使美國的結直腸癌死亡率下降50%［2］。分子靶向藥物，如抗血管生成的藥物貝伐珠單抗、阿柏西普，抑制表皮生長因子受體的藥物西妥昔單抗、帕尼單抗，以及蛋白激酶抑制劑瑞戈非尼等，大大改善了晚期結直腸癌的生存。一些研究表明，隨著聯合化療方案的進步，有遠處轉移的患者中位生存期已超過20個月。我國目前晚期腸癌一線化療多選擇FOLFOX、XELOX方案，化療失敗或緩解后再進展，常選擇以伊立替康為主的二線化療方案，包括了FOLFIRI或者伊立替康單藥方案，有效率4 ～ 10%，PFS 2.6～3.9個月［3-4］。但其有效率低，因此優化晚期腸癌的二線治療方案顯得尤為重要。

伊立替康是喜樹堿的半合成衍生物，是拓撲異構酶Ⅰ的特異性抑制劑，伊立替康通過由拓撲異構酶Ⅰ和DNA鏈的復合體的穩定結合，引起DNA鏈斷裂，最終導致細胞的死亡［5-6］。1998年，美國FDA批準伊立替康作為晚期結直腸癌治療的藥物，對于奧沙利鉑一線治療失敗的晚期mCRC，FOLFIRI方案的二線治療能獲得更長的生存期并改善患者的生活質量。雷替曲塞是一種喹啉葉酸鹽類似物，為特異性水溶性胸苷酸合成酶（TS）抑制劑，能干擾癌細胞的DNA合成，對晚期結直腸癌、肺癌及乳腺癌有很好的療效［7］。氟尿嘧啶等是晚期/轉移性結直腸癌化療方案的基石，但其持續泵入的給藥方式，耗時長，常常引起嚴重的消化道反應，以及心臟毒性、心肌缺血。自雷替曲塞應用以來，多個大型的臨床試驗均證實雷替曲塞對晚期結直腸癌患者的抗癌活性與氟尿嘧啶相似，反應率、生存率與氟尿嘧啶相等［8-11］。并且，因雷替曲塞在體內半衰期長，可以每三周給藥一次，15min即可完成給藥，給藥非常方便。并且大量的臨床試驗均觀察到，雷替曲塞的毒副反應少于5-Fu，尤其是3 ～ 4度的骨髓抑制及心臟毒性［12-15］。Ransom D等研究發現既往接收5-Fu或卡培他濱治療后出現心臟毒性不能耐受繼續治療的患者在改為雷替曲塞化療之后，心臟毒性未見加重，安全性好［16］。因此，雷替曲塞是5-Fu耐藥或者不適用5-Fu患者的有效替代藥物?；诶滋媲膬瀯荩诒狙芯恐校覀冞x擇了一線行FOLFOX或XELOX方案化療，出現復發、轉移的晚期結直腸癌患者，采用伊立替康聯合雷替曲塞作為二線化療方案進行研究，觀察其近期及遠期療效，以及毒副反應。

本研究顯示，伊立替康聯合雷替曲塞作為二線化療方案，近期療效：ORR雖然只有7.14%，但DCR達到了75%，具有較高的臨床獲益，與文獻報道相似［17-18］。至隨訪結束時，有20例患者仍存活，中位PFS為6.0（1.7～20.7個月），中位OS不小于11.5個月（4.4～20.7個月）。該方案主要的毒副反應為骨髓抑制、惡心、嘔吐、遲發性腹瀉，但多數患者都能耐受，順利完成化療。

綜上所述，在晚期結直腸癌二線治療中，伊立替康聯合雷替曲塞方案毒副反應少，療效確切，可作為晚期結直腸癌有效的二線治療方案。但因本研究樣本量小，需擴大樣本量進一步研究該方案的療效。此外，隨著分子靶向藥物的研究進展，化療和分子靶向藥物的聯合應用，可能取得更好的療效，為晚期結直腸癌患者帶來更多的生存獲益，對于二線方案，仍需探索優化。

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Clinical observation of irinotecan plus raltitrexed as second-line chemotherapy for advanced colorectal cancer

PAN Xuan GUO Renhong SUN Ning LI Sheng ZHOU Guoren
Department of Medical Oncology，Nanjing Medical University Affiliated Cancer Hospital of Jiangsu Province， Nanjing 210009，China

ObjectiveTo observe the efficacy and toxicity of irinotecan plus raltitrexed as second-line chemotherapy for advanced colorectal cancer.MethodsTwenty-eight patients with advanced colorectal cancer who failed to first-line chemotherapy.The doses of drugs were as follows，CPT-11 150-180mg/m2ivgtt on day 1 and raltitrexed 3mg/m2on day 1.One cycle lasted 21 days.After every two or three cycles，therapeutic efficacy was evaluated.The efficacy，side effects，and safety of the treatment were observed.ResultsAll patients successfully completed the the treatment plan. There was 0 case of complete recovery， 2 partial recovery， 19 stable disease，and 7 progressive disease.The overall response rate was 7.14%，the disease control rate was 75%.The mean progression free survival was 6 months，and the mean overall survival was no less than 11.5 months.The most common side effects were neutropenia and diarrhea.ConclusionIrinotecan plus raltitrexed as second-line chemotherapy for advanced colorectal cancer has a high efficacy with acceptable tolerability，and is a therapy worth considering for advanced colorectal cancer.

Advanced colorectal cancer；Irinotecan；Raltitrexed；Second-line chemotherapy

R735.3

A

2095-0616（2015）18-12-04

2015-07-03）

吳階平基金（320.6750.13115）；江蘇省“六大人才高峰”高層次人才培養計劃（2013-WSW-035）。

▲通訊作者