精神分裂癥患者血清蛋白因子與認知功能的相關性*

李　明　曾　勇　熊　鵬　黃曉江　徐　飛　王繼才　李　娜　陳　鵬

作者單位:650032云南昆明，昆明醫科大學第一附屬醫院

精神分裂癥患者血清蛋白因子與認知功能的相關性*

李明曾勇熊鵬黃曉江徐飛王繼才李娜陳鵬

作者單位:650032云南昆明，昆明醫科大學第一附屬醫院

【摘要】目的探討精神分裂癥患者血清蛋白因子濃度與認知功能之間的相關性。方法采用酶聯免疫吸技術(ELISA)測定46例精神分裂癥患者(研究組)和50名正常對照者(對照組)血清中3個蛋白因子的濃度，應用精神分裂癥認知功能成套測驗共識版(MCCB)進行認知功能評估。結果研究組NGF-β低于對照組(P＜0.01)，而IL-1β、MBP濃度高于對照組(P＜0.01)。研究組MCCB檢測中TMT評分高于對照組(P＜0.01)，BACS SC、HVLT-R、WMS-III SS、NAB、BVMT-R、CF評分低于對照組(P＜0.01)。研究組血清蛋白IL-1β濃度與BACS SC評分呈負相關(P＜0.01);血清蛋白MBP濃度與WMS-III SS評分呈負相關(P＜0.01)。結論精神分裂癥患者的認知功能障礙可能與血清蛋白因子濃度存在關聯性，精神分裂癥可能存在中樞神經的損害或退化。

【關鍵詞】精神分裂癥血清蛋白因子認知功能

目前多數學者認為精神分裂癥認知功能損害是精神分裂癥的核心癥狀之一［1，2］，有其自身的生物學基礎，也是精神分裂癥患者致殘的重要原因。精神分裂癥的陽性癥狀通常可以通過藥物得到很好的改善，但是陰性癥狀以及認知障礙會持久存在，有研究證實12%的精神分裂癥患者存在持久而嚴重的認知損害，特別是在注意、言語記憶和執行功能方面。Crow認為陰、陽性癥狀的病變內容不同，有著不同的生化和腦部結構異常，陰性癥狀明顯的患者認知功能缺損嚴重，并且多和慢性病程和預后密切相關［3］。在之前的研究中我們也證實應用外周血檢測蛋白因子診斷、評估精神分裂癥是可行的，并且精神分裂癥患者血清蛋白因子濃度與健康對照組相比具有差異性［4，5］。本研究分別選擇與神經營養、免疫和神經損傷相關的3個蛋白因子做蛋白的定量分析［6］，并且應用目前國際公認的精神分裂癥認知功能成套測驗共識版(MCCB)對每個試驗對象進行認知測評，通過研究組和對照組兩兩比較，探討精神分裂癥患者外周血清中3個蛋白因子的變化與認知功能損害之間的相關性。從而對精神分裂癥的病理機制及患者治療和預后提供策略和依據。

1　對象與方法

1.1對象所有患者為云南省煤礦精神病院2013年11月～2014年2月住院及門診的精神分裂癥患者。入組標準: (1)符合國際疾病分類第十版(ICD-10)精神分裂癥的診斷標準，陽性和陰性綜合征量表(PANSS)總分≥60分; (2)入組前未服過抗抑郁藥、抗躁狂藥與抗癲癇藥，或者至少停藥2個月以上，無電休克治療史; (3)無顱腦外傷史; (4)初中及以上文化，能配合檢查，依從性好; (5)入組患者均在服用抗精神病性藥物治療。排除標準: (1)精神發育遲滯、癲癇、腦炎等腦器質性疾病或其他神經系統疾病史者; (2)免疫及內分泌代謝障礙等嚴重的系統性疾病史者; (3)有藥物或精神活性物質濫用史者; (4)具有明顯自殺，危及自身或他人風險者。本研究最終完成抽血及MCCB測驗的患者共46例納入研究組，其中男25例，女21例，年齡17～37歲，平均(24.87±5.66)歲，平均受教育年限(10.91±3.18)年，PANSS總分(78.22± 5.85)分，服用第一代精神藥物的女性7例，男性14例，服用第二代精神藥物的女性14例，男性11例。對照組來自該院體檢中心的健康體檢者;入組標準:年齡≥18歲;有一定的文字閱讀能力，能夠理解和服從研究方案;無精神疾病史及精神病家族史。排除標準同研究組。共招募50名健康對照，男20名，女30名，年齡18～38歲，平均(27.04±5.20)歲，平均受教育年限(12.06±3.08)年，所有被試者或其監護人(家屬)均簽署書面知情同意書。兩組性別(χ2=1.981，P=0.155)、年齡(t=－1.959，P=0.053)、受教育年限(t=－1.796，P=0.076)方面比較差異均無統計學意義。

1.2方法

1.2.1血清蛋白因子濃度檢測患者于入組當日或次日清晨，用非抗凝管取空腹肘靜脈血約5 ml，血樣靜置后以3 000 r/min離心10 min，取血清分裝，置于－80℃儲存待檢。采用酶聯免疫吸附技術(Enzyme Linked Immunosorbent Assay，ELISA)，用美國Merck Millipore公司生產的試劑盒及其配套試劑對神經生長因子-β(Nerve Growth Factor，NGF-β)、白介素-1β (Interleukin 1β，IL-1β)、髓鞘堿性蛋白(Myelin Basic Protein，MBP)3種血清蛋白因子進行濃度檢測，每份血清都進行雙份檢驗，最后取其平均數據，對照組入組時同法采血1次。

1.2.2MCCB公認認知成套測驗認知評估工具采用MCCB［7，8］，包括精神運動速度、注意(警覺)、工作記憶、言語學習和記憶、視覺學習和記憶、推理和問題解決、社會認知7個方面，9個分測驗。9個分測驗為:處理速度，包括連線測驗(TMT)、符號編碼(BACSSC)及語義流暢性(CF);注意(警覺)，即持續操作測驗(CPT-IP);工作記憶，即空間廣度(WMS-III);言語學習和記憶，即言語記憶(HVLT-R);視覺學習和記憶，即視覺記憶(BVMT);推理與問題解決能力，即迷宮(NBA);社會認知，即情緒管理測驗(MSCEIT-ME)，在測試過程中選擇試驗對象完成率較高的7項作為研究項目。認知測查由兩名精神醫學專業研究生完成，在進行測查前都經過系統的為期1周的一致性培訓，7個分測驗評分均為客觀評估所得。研究中所涉及到的分測驗評分為粗分。

1.3統計學方法采用SPSS 19.0行統計分析，所有數據采用Kolmogorov-Smirnov Z檢驗均符合正態分布，數據采用均數±標準差(x±s)描述，兩組血清蛋白濃度比較及MCCB 7個條目評分之間的兩兩比較均采用獨立樣本t檢驗。血清蛋白因子濃度與MCCB項目評分的關系采用Spearman相關分析。檢驗水準α為0.05，雙側檢驗。

2　結果

2.1兩組3個血清蛋白因子濃度水平比較研究組NGF-β低于對照組(t=－26.35，P＜0.01)，而IL-1β (t=22.53，P＜0.01)、MBP(t=2.23，P＜0.01)濃度高于對照組。見表1。

表1　兩組3個血清蛋白因子水平比較(±s)

注:與對照組比較，*P＜0.01

MBP研究組(n=46)　5.42±1.28*　110.38±24.33*　2.50±0.68組別　NGF-β　IL-1β*對照組(n=50)44.44±10.39　25.67±7.98　2.23±0.54

2.2兩組MCCB中7項因子分比較研究組MCCB檢測中TMT評分高于對照組(t=4.079，P＜0.01)，BACS SC(t=－9.57，P＜0.01)、HVLT-R(t=－7.57，P＜0.01)、WMS-III SS(t=－7.26，P＜0.01)、NAB(t=－5.29，P＜0.01)、BVMT-R(t=－8.10，P＜0.01)、CF(t=－7.61，P＜0.01)評分低于對照組。見表2。

表2　兩組MCCB中7項因子粗分比較(±s)

注:與對照組比較，*P＜0.01

TMT　BACS SC　HVLT-R　WMS-III SS　NAB　BVMT-R　CF研究組(n=46)68.52±57.83*40.87±10.81*18.61±5.90*11.22±2.93*　9.48±4.97*　15.48±7.55*13.26±4.68組別*對照組(n=50)33.42±8.27　62.54±11.32　26.80±4.67　15.88±3.33　14.9±5.06　26.02±4.76　20.70±4.88

2.3研究組血清蛋白因子濃度與MCCB各項粗分相關分析研究組血清蛋白IL-1β濃度與SC評分呈負相關(r=－0.668，P＜0.01);血清蛋白MBP濃度與WMS-III SS評分呈負相關(r=－0.466，P＜0.01)。見圖1、圖2。

3　討論

在以往的研究中我們發現精神分裂癥患者的外周血中血清蛋白因子濃度與健康對照組相比具有差異性［5，6］，本研究在精神分裂癥與正常對照之間，從神經營養、神經免疫和神經損害三方面分別選擇具有代表性的3個蛋白因子作為檢測對象［9，10］。結果顯示，研究組中血清MBP、IL-1β濃度水平高于對照組，而血清NGF-β濃度均低于對照組，與既往的研究相一致［11］。說明精神分裂癥患者存在神經細胞的退行性損傷。

調查發現，有40%～60%的精神分裂癥患者存在認知功能的損害，認知功能損害是精神分裂癥的核心癥狀之一，主要涉及注意、記憶、抽象思維、信息整合以及執行功能等方面［3，12］，本研究應用MCCB對研究組和對照組進行分測驗評定，通過相同項的兩兩比較，發現研究組的TMT評分高于對照組，而BACS SC、HVLT-R、WMS-III SS、NAB、BVMT-R、CF評分低于對照組，這說明研究組的總體認知功能明顯低于對照組，與既往的研究結果是一致的［4，13～15］。也有研究提到精神分裂癥患者的認知功能損害是獨立于陽性癥狀和陰性癥狀之外的一種神經損害［16，17］。研究組患者雖然均服用抗精神病性藥物治療，藥物可以改善陽性及部分陰性癥狀，但認知損害依然存在，說明在臨床實踐中應該考慮改善認知功能的治療。在本研究中，我們通過對血清蛋白因子濃度與MCCB分測驗評分之間的相關性分析得出，研究組血清蛋白IL-1β濃度與BACS SC評分呈負相關，MBP濃度與WMS-III SS評分呈負相關。有研究提出血液中髓鞘堿性蛋白水平的變化可反映腦內中樞神經膠質細胞的損傷程度［18］，可作為神經系統損傷的標志［19］。而當大腦受損或者受到炎癥刺激時可激活小膠質細胞，產生更多的IL-1β、TNF-α等炎癥因子，使IL-1β處于一個高水平表達［20］。提示精神分裂癥患者的神經損害與認知功能障礙密切相關。

本研究提示，精神分裂癥患者存在神經細胞的營養不足，伴有神經細胞的損傷和退變表現，并且上述變化和臨床上的認知功能障礙、治療困難是密切相關的，這和既往的研究一致［21，22］。傳統治療精神分裂癥的藥物對陽性癥狀和部分陰性癥狀有效，本研究的結果提示抗精神病藥對認知功能改善作用尚不理想。在將來的研究中期望增加樣本量，進一步對患者的藥物干預進行相關性分析，從而對患者的治療以及預后有更好的指導作用。

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The correlation of serum level of protein factors with cognitive dysfunction in patients with schizophrenia.

LI Ming，ZENG Yong，XIONG Peng，et al
Department of Psychiatry，the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming 650031，China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the relationship between serum level of protein factors and cognitive dysfunction in patients with schizophrenia.Methods The serum level of three protein factors were measured with ELISA in 46 patients with schizophrenia (study group)and 50 healthy controls (control group).The MATRICS consensus cognitive battery (MCCB)was used to assess the cognitive function.ResultsThe serum level of NGF-β in study group was significantly lower than that in control group (P＜0.01)，while serum level of IL-1β and MBP in study group were significantly higher than those in control group (P＜0.01).Score of TMT in MCCB in study group was significantly higher than that in control group (P＜0.01)，while scores of BACS SC，HVLT-R，WMS-III SS，NAB，BVMT-R and CF in MCCB in study group was significantly lower than those in control group (P＜0.01).Serum level of IL-1β in study group was significantly negatively correlated with score of BACS SC (P＜0.01)，and serum level of BMP in study group was significantly negatively correlated with score of WMS-III SS (P＜0.01).ConclusionCognitive dysfunction in patients with schizophrenia may be related with level of serum protein factors，which suggests that central nerve lesion or degradation may be involved in the etiology of schizophrenia.

【Key words】Schizophrenia Serum protein factor Cognitive function

(收稿日期:2015－01－12)

通訊作者:熊鵬，E-mail: xp6945399@163.com

*基金項目:國家自然科學基金資助項目(編號:81360210)

doi:10.3969/j.issn.2095－9346.2015.02.001

【中圖分類號】R749.3

【文獻標識碼】A

【文章編號】2095－9346(2015)－02－0081－04