皮膚惡性黑素瘤廣泛轉移存活14年1例

王恩文，馬惠文，李代蓉，冷德靜，周文文，田 玲(重慶市腫瘤研究所/重慶市腫瘤醫院腫瘤內科 400030)

?

·案例分析·

皮膚惡性黑素瘤廣泛轉移存活14年1例

王恩文，馬惠文△，李代蓉，冷德靜，周文文，田 玲(重慶市腫瘤研究所/重慶市腫瘤醫院腫瘤內科 400030)

惡性黑素瘤； 化學藥物治療； 放射治療； 免疫治療； 干擾素a-2b； 白細胞介素-2

惡性黑素瘤(MM)是一類起源于神經嵴的黑素細胞惡性腫瘤，占全身惡性腫瘤的1%～2%，近年來其發病率、病死率呈迅速增長的趨勢[1-2]。皮膚惡性黑素瘤(CMM)惡性程度高，預后差，大多數患者在10年內死亡。現報道1例經過多家三級甲等醫院、多個科室，以CO2激光、多次手術、化療、放療、免疫治療后帶瘤生存14年的CMM。

1 臨床資料

1.1 1997年激光治療階段 患者，男，1934年2月10日出生，退休干部。1997年8月，患者無意中發現左手大拇指橈側甲緣有一米粒大小淡黑色斑丘疹，顏色不均勻、邊界不對稱，表面無潰爛，無特殊不適；遂到四川大學華西醫院普外科就診，診斷為“色素痣”，未行組織病理學檢查及左上肢區域淋巴結檢查，予10.6 μm CO2激光治療后局部皮損消失。

1.2 1999～2008年左上肢反復復發階段 發病部位涉及左腋窩到左腕關節，左上肢前、后、內、外側皮下，轉移順序：腋窩淋巴結→皮下→肌層。

1.2.1 1999年3月患者無意中發現左腋窩淋巴結腫大，約5 cm×4 cm大小，在重慶醫科大學附屬第一醫院行穿刺細胞學檢查，見惡性瘤細胞(黑色素)，予左腋窩淋巴結清掃術，術后化療7周期，具體化療藥物及劑量不詳。化療結束予重組人干擾素-γ 100萬個單位，肌肉注射，1次/d，2個月后減為每2天1次，治療2個月；后以2次/周治療約1年，治療期間局部淋巴結及皮下未見增生結節。

1.2.2 2001年12月至2007年11月，患者左上肢皮下先后出現花生米至鴿卵大小結節，分別予手術切除8次，術后病理診斷為MM。術后高危手術區局部分別予放射治療4次，為電子線或(電子線+X線片)60 Gy：2 Gy×30次；6年內總共以環磷酰胺、長春新堿、氮烯唑胺方案(CVD)化療15周期。每次手術、放療、化療后均予IFN a-2b 300萬個單位，肌肉注射，3次/周，治療2個月后減為1次/周，維持治療6個月至1年。每次治療結束與復發的間隔時間為數月到1年。

1.2.3 2008年6月24日，患者左上臂中、上段1/3前外側出現腫塊，約3 cm×4 cm大小。彩超：腫塊位于肌層內，左前臂皮下淋巴結腫大，最大0.5 cm×0.8 cm，雙頸部、雙鎖骨上、雙腋下、雙腹股溝未見腫大淋巴結。手術切除腫塊及皮下淋巴結后，腫塊手術區局部予電子線+X線放射治療，劑量60 Gy：2 Gy×30次，CVD方案化療4周期；以IFN a-2b治療(劑量同前)，直至下次復發。

1.3 2009～2011年全身轉移階段(皮下、肺、肝、腦多處轉移) 2009年1月，患者發現左胸壁皮下一約4 cm×4 cm大小腫塊，重醫附一院活檢病理：符合MM。2009年3月胸部CT：左肺上葉尖后段肺門塊影1.4 cm×2.5 cm(轉移性腫瘤)；雙肺上葉多發轉移瘤，肺門及縱隔淋巴結(1.1 cm×2.1 cm)轉移可能。患者當時拒絕放療。予CVD方案化療3周期，后以IFN a-2b治療數月。2009年6月在本院予特異性免疫治療[生物治療-細胞因子活化殺傷細胞(CIK)+樹突狀細胞(DC)回輸]，治療4次。每次劑量為2×109個細胞。治療期間病情持續進展，2009年11月12日重醫附一院胸部CT：左側胸大肌內軟組織腫塊，病灶持續強化，符合黑素瘤改變；因患者白細胞明顯下降，僅予CVD化療2周期。2010年4～6月，患者左前臂中下段皮膚、左上臂內側皮膚先后出現甲蓋大小黑色斑塊，表面糜爛伴少許滲液，分別予局部手術切除，未予放療、化療，僅予IFN a-2b治療。

2010年9月，患者左上臂再發雞蛋大小皮下結節，左手、左前臂腫脹明顯，功能受限，伴頑固性疼痛。重醫附一院左上肢MRI：左側肱骨中斷，內側肌群及三角肌內轉移性腫瘤可能性大。于2010年10月28日入住四川大學華西醫院。入院查體：左前臂上段、中下段分別見一2 cm×3 cm×2 cm、4 cm×5 cm×4 cm包塊，頂部破潰、滲血、局部皮溫高。左上臂、左前臂周徑均為38 cm，右上臂、右前臂周徑分別為28、24 cm。左前臂包塊病理為MM，PET-CT：左上肢病灶及雙肺下葉結節，考慮為腫瘤轉移，左上肢軟組織腫脹。于2010年11月5日行左肩關節解脫術，術中見：左上肢皮下、左上臂內側肌群見多個魚肉樣結節，質軟、有壞死、臭味。因患者一般情況差，術后未予放療、化療、免疫治療。2011年1月患者感腹脹、納差，頭皮、右上臂多枚散在黃豆至花生米大小淡黑色至皮膚色結節，壓痛；左腋窩、右上臂外側各捫及2個蠶豆大小皮下結節。患者拒絕化療、放療，遂予免疫治療：白細胞介素2(IL-2)200萬個單位，肌肉注射，1次/d×2周，后減為100萬個單位，1次/d×3周，后減為100萬個單位，3次/周×4周。因患者皮膚瘙癢、腹脹癥狀明顯，未行大劑量IL-2沖擊治療。2011年5月9日患者因腹脹、納差入本院，頭顱MRI：雙側頭皮軟組織內、雙側大腦、小腦及松果體區、橋前池內多發異常結節影；胸部X線片：右肺多發結節影；X線腹部平片：右上腹腸管擴張并液氣平，考慮腸梗阻；腹部彩超：肝內實性占位，4.2 cm×4.5 cm，腹腔及腹膜后淋巴結腫大2.4 cm×3.2 cm。入院后予禁食、灌腸、補充能量，維持水、電解質平衡等對癥、支持治療。入院第19天，患者昏迷、呼之不應，血壓、血氧飽和度逐漸下降，搶救無效死亡。死亡診斷：惡性黑色素瘤(rT0NXM1Ⅳ期，皮下、肺、腦、肝轉移)。

該患者治療主要不良反應：化療——惡心，嘔吐，白細胞、血小板減少；放療——無明顯不良反應；IFN——發熱、肌痛、白細胞數量下降；IL-2——皮膚瘙癢、發熱、寒戰、肌注部位紅腫、硬結；“CIK+DC”——皮膚瘙癢、蕁麻疹。經短暫停藥及對癥處理后癥狀緩解，不影響后續治療。

2 討 論

MM的發生與種族、遺傳、創傷、日光及免疫等因素有關，其特點是惡性程度高、發展迅速、轉移快、預后差、病死率高。若能早期發現、及時治療，CMM的5年生存率可以達到90%～95%[3]。早期完整手術切除是CMM的首選治療方法。大量回顧性研究證實，CMM的外科治療趨于保守，皮膚擴大切除不能減少復發、轉移及改善預后，截肢不能提高生存質量，切除深度不主張深達筋膜，保留筋膜可以減少轉移，手術切除原則以局部不復發為準。切除方法包括一般外科切除術及Mohs顯微外科切除術，目前公認最重要的預后指標為病變厚度。無轉移的局部原發病變，先進行包括全部深度病變的切取活檢，再根據厚度行廣泛切除及區域淋巴結處理；對于晚期已有遠處轉移的患者，也不應放棄手術治療。對轉移性惡性黑色素瘤的原發灶及轉移灶進行手術切除有利于提高患者生存時間及生活質量。

研究發現，MM與免疫關系密切，免疫制劑能夠促進一些難治性MM的消退，因而免疫治療已經成為繼手術后的又一重要治療手段[1]。非特異性免疫治療如IFN a-2b、IL-2等；特異性免疫治療，如CIK、DC等。“CIK+DC”是新近發展的特異性免疫治療，它是利用MM細胞或其抗原物質來誘導機體產生特異性細胞免疫和體液免疫應答，增強機體的抗癌能力，阻止腫瘤的生長、擴散和復發，從而達到治療腫瘤的目的。IL-2主要由Th1細胞和自然殺傷細胞分泌產生，參與人體的免疫功能，其抗腫瘤活性是由于免疫反應細胞的增強所誘導，以致誘發腫瘤細胞的殺傷效應。1998年美國食品與藥品管理局批準IL-2用于治療MM。IFN除有抗病毒作用外還有廣泛的免疫作用，包括促進主要組織相容性抗原和腫瘤相關抗原的表達，能夠增加NK細胞和T細胞的細胞毒性作用[4]。Hansson等[5]的隨機雙盲對照研究，顯示A組安慰劑組：IFN a-2b 1 000萬個單位，皮下注射，5次/周，治療4周，后改為3次/周；B組維持治療1年；C組維持治療2年。B組不能明顯延長生存時間，但可以顯著延長無瘤緩解期；C組與B組療效差異無統計學意義。本例患者化療結合IFN a-2b或IFN -γ維持治療數月至1年，是否在促使腫瘤細胞局限于左上肢約6年，而沒有發生全身轉移方面起重要作用，有待進一步研究證實。

晚期惡性黑色素瘤應采用個體化全身治療，可選用單藥或聯合化療。DTIC仍然是有肯定療效的藥物，但單用DTIC的療效不到10%[6]。其他化療藥物有順鉑、長春花堿、替莫唑胺等。化療聯合CIK治療MM患者耐受性好，有效率高于常規化療[7]。多次化療、免疫治療可以很好減滅腫瘤細胞。黑素瘤對放射線不敏感，但放療可以縮小瘤體、減少腫瘤血供。較小分割劑量、較高的總劑量有明顯的姑息治療作用。放療主要適用于表淺病變，對骨、中樞神經系統的轉移病變有較好的姑息治療效果。本例患者左上肢多次術后放療，是否延緩CMM細胞向軀干等部位轉移，有待進一步研究。

其他治療方法還有靶向治療，局部肢體灌流，基因治療，光動力療法，咪喹莫特，黑素瘤疫苗如黑素細胞分泌抗原(gp100)、酪氨酸酶等。Schwartzentruber 等[8]報道，單獨使用IL-2治療晚期黑素瘤的有效率僅為6%，而IL-2、gp100兩者聯合應用療效高達16%。

雖然CMM發病率不高，但我國人口基數14億，發病的絕對數龐大，理應引起醫生的足夠重視。隨著現代醫學各學科、專業的逐步細化，CMM需要皮膚科、外科、腫瘤內科、放療科等多學科聯合診治。CMM早發現、早診斷、早治療，徹底切除腫瘤，輔以免疫治療、化療、放療是提高療效的關鍵。本例患者雖然在普外科經過激光局部治療，但后續經過多次手術切除轉移灶、局部放療、全身化療、較長時間的免疫治療，帶瘤生存14年，且其生活質量沒有明顯下降；提示手術切除轉移灶及長期免疫治療可能是晚期MM患者最有益的治療手段。

[1]Lutzky J.New therapeutic options in the medical management of advanced melanoma[J].Semin Cutan Med Surg，2010,29(4):249-257.

[2]Leiter U,Garbe C.Epidemiology of melanoma and nonmelanoma skin cancer-the role of sunlight[J].Adv Exp Biol,2008,624(24):89-103.

[3]陳宏翔,李碧芳,吳艷,等.皮膚惡性黑素瘤預后因素的多元回歸分析[J].華中醫學雜志,2008,32(1):41-43.

[4]Guillot B,Portales P,Thanh AD,et al.The expression of cytotoxic mediators is altered in mononuclear cellls of patients with melanoma and increased by interferon-alpha treatment[J].Br J Dermatol,2005,152(4):690-696.

[5]Hansson J,Aamdal S,Bastholt L,et al.Two different durations of adjuvant therapy with intermediate-dose interferon alfa-2b in patients with high-risk melanoma(Nordic IFN trial):a randomised phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2011,12(2):144-152.

[6]Avril MF,Aamdal S,Grob JJ,et al.Fotemustine compared with dacarbazine in patients with disseminated malignant melanoma:a phase Ⅲ study[J].J Clin Oncol,2004,22(6):1118-1125.

[7]斯璐,遲志宏,袁香慶,等.晚期黑素瘤過繼免疫治療的Ⅱ期臨床研究[J].腫瘤,2008,28(7):591-595.

[8]Schwartzentruber DJ,Lawson DH,Richards JM,et al.gp100 peptide vaccine and interleukin-2 in patients with advanced melanoma[J].N Engl J Med，2011,364(22):2119-2127.

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.08.064

C

1672-9455(2015)08-1175-02

2014-11-05

2014-12-15)

△通訊作者，E-mail:851487103@qq.com。