腎小球濾過率評估方程在不同人群中的適用性

卞炳賢， 周韻斕， 沈立松

(上海交通大學醫學院附屬新華醫院檢驗科，上海200092)

腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)是指單位時間內兩腎生成濾液的量，是衡量腎功能的重要指標，故準確評估GFR對于臨床診斷腎臟疾病、判斷腎功能進展、評估治療療效等具有重要意義。目前采用99m锝-二乙烯三胺五乙酸(99mtechnetium-diethylene triamine pentacetic acid，99mTc-DTPA)腎動態顯像法測定GFR在臨床開展較廣泛，但因其價格昂貴，不利于廣泛篩查以及基層醫院的推廣。故臨床上常用估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)評估公式計算GFR。目前所開發的eGFR評估公式大多數是基于普通人群所開發的通用公式，但如兒童、老年人與中青年人群肌肉質量及腎小管分泌肌酐的量均不同，將基于肌酐的eGFR評估公式直接用于兒童、老年人并不合適。而不同疾病由于其自身特點及對腎功能的影響，其eGFR評估公式亦會與普通人群有所不同。因此，我們就eGFR評估公式的發展過程及在不同人群中的適用性進行綜述。

一、基于肌酐的eGFR評估公式

血清肌酐是評估公式腎功能的簡便指標，但容易受到年齡、性別、膳食、體表面積等因素的影響，故不能單獨使用血清肌酐來評估腎功能。有鑒于此，研究者們開發了若干以血清肌酐為主要參數的eGFR評估公式來估算GFR。

最經典的用于估測GFR的公式是1976年發表的 Cockcroft-Gault公式(C-G 公式)［1］，該公式是基于249例美國住院患者以24h肌酐清除率為參考標準研發而成，但由于納入人群人種、性別等限制，其準確性受到質疑。

1999年美國腎臟疾病膳食改良(the Modification of Diet in Renal Disease，MDRD)工作組基于1 628例西方慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者的基線數據資料，以125I-碘他拉酸鈉清除率為參考標準開發出了一系列公式［2］。由于簡化的MDRD公式與其它公式相比準確性并無明顯差異，且在臨床應用中更容易操作，故被美國腎臟基金會制定的腎臟病預后質量倡議(the Kidney Disease Out-comes Quality Initiative，K/DOQI)指南推薦廣泛用于臨床［3］。為提高準確性，研究者于2006年用同位素稀釋質譜法(isotope dilution mass spectrometry-traceable，IDMS)重新測量上述患者的血肌酐水平，應用于重新表達的MDRD公式［4］。MDRD公式納入人數較C-G公式明顯增多，多項研究亦證實其優于CG公式，但由于其納入人群都是CKD患者，故當MDRD方程應用于 GFR＞90 mL/(min·1.73 m2)的健康人群時存在局限性。

2009年，LEVEY 等［5］基于 26 項研究，以8 254例患者作為開發組、3 896例患者作為驗證組，開發了慢性腎臟疾病流行病學協作組(chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKDEPI)的eGFR評估公式。并證實CKD-EPI公式患者GFR的偏差明顯低于MDRD公式，尤其是在eGFR＞60 mL/(min·1.73 m2)的人群中。

二、基于半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(cystatin C，Cys C)的eGFR評估公式

Cys C是一種低相對分子質量蛋白質，相對分子質量約為13 000，由管家基因編碼，其在機體內產生速率較恒定，可自由通過腎小球，幾乎完全由近曲小管重吸收分解代謝，且無腎小管分泌，是一種理想的反映GFR變化的內源性標志物。隨著其一級參考物質(ERM-DA471/IFCC［6］)的發布，2012年CKD-EPI協作組以5 352例患者作為開發組、1 119例患者作為驗證組，開發出了2個公式:1個公式以Cys C為主要參數，另1個為聯合公式(以Cys C和肌酐為主要參數)［7］，并發現新開發的聯合公式的準確性優于CKD-EPI肌酐公式。

三、eGFR評估公式在中國人群中的改良和發展

由于不同種族間肌肉質量以及腎小管分泌肌酐的不同，而上述eGFR評估公式大都是基于白種人及部分黑種人開發的，在中國人群中應用需進行eGFR公式的本土化研究。全國eGFR課題協作組于2006年基于國內不同地域的CKD患者684例的有關資料開發了改良的簡化MDRD公式，并表現出了較低的偏差、較大的精確度和較高的準確性［8］。而基于Cys C的eGFR評估公式研究在國內亦有多項報道。全國eGFR課題協作組2007年以376例CKD患者為開發組、230例CKD患者為驗證組開發出了基于Cys C和肌酐的聯合公式，表現出了較大的精確度［9］。隨著ERM-DA471/IFCC標準物質的發布，國內FENG等［10］以687例CKD患者為開發組、101例CKD患者為驗證組開發出了2個公式，1個為基于Cys C的公式，另1個為基于Cys C和肌酐的聯合公式，并顯示了較高的準確性和精確性。目前國內關于eGFR評估公式的研究數量不少，但都存在著1個普遍的問題，即高質量的研究偏少，普遍缺乏大規模多中心的研究。目前除全國eGFR課題協作組及FENG的研究［8-10］外，基本上都是小規模單中心的研究。

四、eGFR評估公式在兒童中的適用性

由于兒童與成人肌肉質量及腎小管分泌肌酐的不同，將基于肌酐的eGFR評估公式直接用于兒童中是不恰當的。國外有多項研究探討eGFR評估公式在兒童中的適用性，其中使用最廣泛使用的是Schwartz公式［11-12］，其以肌酐清除率為參考標準，基于186名兒童開發而成，主要參數為肌酐和身高，并在223名兒童中驗證具有良好的一致性，其缺點是在GFR＜20 mL/(min·1.73 m2)的患者中會高估 GFR 水平［13］。FILLER 等［13］開發出了適用于兒童的基于Cys C的eGFR評估公式，并且表現出了較前者更低的偏差。2012年，SCHWARTZ等［14］以多中心643名兒童CKD患者作為開發組，322名兒童CKD患者作為驗證組，開發出了以肌酐、身高、Cys C和尿素氮為參數的公式，相比于其2009年的公式，效能有了進一步的提高，表現出了高精度與低偏差，其30%和10%符合率分別為91%和45%。該公式在GFR為15～75 mL/(min·1.73m2)時效能最好。目前國內該領域研究較少，未有多中心、大規模研究來建立及驗證適合我國兒童的eGFR評估公式。

五、eGFR評估公式在糖尿病患者中的適用性

糖尿病腎病是常見的糖尿病并發癥，也是終末期腎病的常見病因，故準確評價腎小球功能對臨床診療具有重要意義。目前以肌酐為主要參數的eGFR評估公式在糖尿病患者中的應用研究并不統一。ROGNANT等［15］基于224例2型糖尿病患者與340例非糖尿病患者的研究發現，CKDEPI肌酐公式要優于MDRD方程和C-G方程。顧紅霞等［16］基于390例住院糖尿病患者的研究認為CKD-EPI公式與參考方法測定的GFR一致性最好。CAMARGO等［17］則認為在2型糖尿病中，CKD-EPI肌酐公式和MDRD公式的性能都較差。在評價以Cys C為主要參數的eGFR評估公式在糖尿病患者中的應用的結論亦不相同［18-20］。因此，目前eGFR評估公式在糖尿病患者中的適用性并未明確。國內研究者對于此類研究的缺點主要有2點:一是未進行肌酐和Cys C的標準化，二是未進行大規模多中心的研究。

六、eGFR評估公式在心力衰竭(簡稱心衰)患者中的適用性

心衰患者常常伴隨著腎功能不全，而腎功能則對心衰患者的預后有重要的預測價值。2006年，SMILDE等［21］在110例慢性心衰患者中比較CG公式、MDRD公式、簡化MDRD公式與125I-碘他拉酸鈉清除率測定的GFR的差異，發現MDRD公式是最精確的，有較好的預測價值，缺點是偏差較大。2012年，ZAMORA等［22］在925例心衰患者中進行C-G公式、MDRD公式、CKD-EPI肌酐公式之間的比較，與SMILDE等［21］不同的是此項研究是以預后價值來評判公式，結果發現C-G公式的預后價值最好。而此前研究者多數認為MDRD公式和CKD-EPI肌酐公式的效能高于C-G公式。造成此的原因可能是由于該研究是以預后價值來評價優劣，C-G公式中包含了體重參數，而體重與心衰患者的預后是有聯系的。2014年，ZAMORA等［23］又在一項對879例心衰患者的研究中比較了CKD-EPICysC公式、CKD-EPICysC-肌酐聯合公式、CKD-EPI肌酐公式、MDRD-4公式，評判標準同樣是預后價值，結果顯示 CKD-EPICysC公式和 CKD-EPICysC-肌酐聯合公式，尤其是CKD-EPICysC方程具有較好的風險分層及預后價值。國內目前該領域研究未見報道，有待于進一步研究。需注意的是，在心衰患者中除了與參考方法測定的GFR進行比較外，對其預后價值的評價標準于臨床更有意義。

七、eGFR評估公式在老年患者中的適用性

老年人由于肌肉質量、腎小管分泌肌酐、蛋白攝入等的不同，故基于肌酐的eGFR評估公式在應用于這類人群中時會與普通人群中有所不同。SCHAEFFNER 等［24］以 570 名老年人(年齡＞70歲)為研究對象，以碘海醇清除率為參考標準，開發出了2個適用于白種人群的BIS(Berlin Initiative Study)公式。因研究中肌酐和Cys C的檢測進行了標準化，所以這2個公式表現出了較好的準確性和一致性，特別是在eGFR＞30 mL/(min·1.73 m2)的老年人群中。國內LIU等［25］以433名老年人為開發組、235名老年人為驗證組、99mTc-DTPA腎動態顯像法為參考標準開發出了適用于中國老年人群的公式，此公式入組人群年齡＞60歲，以肌酐為主要參數，與CKD-EPI肌酐公式［5］相比偏差更小，準確性更高。YE等［26］對 BIS公式［24］、CKD-EPI肌酐公式［5］、CKD-EPICysC-肌酐聯合公式［7］、CKD-EPICysC公式［7］、LIU 等開發的肌酐公式［25］、FENG開發的基于Cys C的公式及基于Cys C和肌酐的聯合公式［10］在419名年齡＞60歲的中國老年人群中的應用進行了驗證，其中肌酐和Cys C的檢測進行了標準化，參考標準為99mTc-DTPA腎動態顯像法，結果發現FENG等開發的基于Cys C和肌酐的聯合公式［10］在此類人群中的性能最好，其次是LIU等開發的肌酐公式［25］。

八、結語

我們認為在eGFR評估公式的建立、發展以及臨床應用需注意以下問題。

首先是檢測方法的標準化問題:MDRD工作組采用ID-MS測定患者的血肌酐水平以及Cys C一級參考物質(ERM-DA471/IFCC［6］)的發布共同推進了肌酐和Cys C檢測的標準化。而目前國內檢測的標準化不盡如人意，希冀各實驗室能共同規范檢測標準。

其次是eGFR評估公式的差異化使用:由于不同人群間的特征差異使研究者們認識到單靠一個公式適用于所有人群是不現實的，故在兒童、老年人人群中開發出了專屬公式，并且這些公式的性能比通用公式的性能有較大的提高。臨床研究者和醫生在建立及使用eGFR評估公式時需注意要在不同人群中尋找到各自最合適的公式。

最后是eGFR評估公式的本土化使用:由于現在所廣泛使用的公式幾乎都是基于白種人開發的，因此在中國人群中的應用時需進行本土化研究。目前，國內關于eGFR評估公式的研究大多數是小規模單中心研究，今后應鼓勵國內研究者們進行大規模多中心研究來建立以及驗證適用于中國人群及各細分人群的eGFR評估公式。

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