淋巴細胞活化基因3的免疫抑制功能及其在慢性病毒感染性疾病中的作用

馬晨蕓綜述，陸志成，沈茜審校

(1.第二軍醫大學附屬長海醫院實驗診斷科，上海200433; 2.上海市第七人民醫院醫學檢驗科，上海200137)

淋巴細胞活化基因3的免疫抑制功能及其在慢性病毒感染性疾病中的作用

馬晨蕓1綜述，陸志成2，沈茜1審校

(1.第二軍醫大學附屬長海醫院實驗診斷科，上海200433; 2.上海市第七人民醫院醫學檢驗科，上海200137)

T細胞耗竭是機體抗病毒的T細胞應答不能有效地控制病毒復制和清除病毒的主要機制。淋巴細胞活化基因3(LAG－3)是重要的免疫共抑制分子，主要表達在活化的T細胞表面，與CD4分子結構相似，且能與主要組織相容性復合物(MHC)－Ⅱ類分子高度結合，負向調節T淋巴細胞的增殖和功能，維持其內環境的穩定。慢性病毒感染性疾病中，LAG－3高表達于病毒特異性T細胞表面，引起T細胞的耗竭。

淋巴細胞活化基因3;T細胞;慢性病毒感染;耗竭

免疫共抑制分子是近年來免疫調節機制的研究熱點，它包括程序性死亡受體1(programmed cell death 1，PD－1)、細胞毒性T細胞抗原4(cytotoxic T－lymphocyte antigen 4，CLTA－4)、T細胞免疫球蛋白黏蛋白結構域分子3(T cell immunoglobulin and mucin domain containingmolecule 3，Tim－3)等，參與機體免疫應答的負性調節，是導致病毒持續感染、腫瘤免疫逃逸和自身免疫性疾病等的重要機制之一。淋巴細胞活化基因3(lymphocyte activation gene3，LAG－3)是重要的免疫共抑制分子，能負向調節T淋巴細胞的增殖和功能，維持其內環境的穩定，也是調節性T(regulatory T，Treg)細胞和NK細胞發揮功能所必需的分子之一。

一、LAG－3分子的結構和表達

1.LAG－3分子的編碼基因和蛋白結構LAG－3是一種跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白超家族(immunoglobulins superfamily，IgSF)，由胞外區、跨膜區和胞質區3個部分組成。成熟的LAG－3分子由470個氨基酸組成，相對分子質量為70 000。LAG－3的編碼基因定位于12號染色體短臂上(12p13)，有8個外顯子，長度為6 kb。編碼LAG－3分子與編碼CD4分子基因的染色體定位相同，擁有共同的外顯子和內含子，兩者間氨基酸序列也存在部分的相同(＜20%)[1]，因此LAG－3可能與CD4是同一基因復制進化而來;有研究還發現主要組織相容性復合物(major histocompability complex，MHC)－Ⅱ類分子是LAG－3和CD4的共同配體[2]。

LAG－3分子胞外區有4個IgSF域(D1、D2、D3和D4)。D1與D3之間、D2與D4之間均有很高程度的同源性，可能是由2個IgSF區域基因復制而成。D1屬于V系IgSF，域中含有一個30個氨基酸的額外環和一個罕見的鏈內二硫鍵;D2、D3和D4屬于C2系IgSF，胞質區由3個部分組成:(1)絲氨酸磷酸化位點S454，類似于CD4中的蛋白激酶C結合位點;(2)保守的KIEELE基序，是LAG－3/MHC－Ⅱ信號轉導的重要基礎，缺失后LAG－3的抑制性生物學功能受損;(3)谷氨酸－脯氨酸重復序列，該序列特定地與LAG－3相關蛋白(LAG－3 associated protein，LAP)結合，但其功能尚不明確[3]。LAG－3在D4跨膜區的連接肽處以溶蛋白性裂解方式裂解成為兩部分，一部分為胞外區可溶性部分p54片段，另一部分為跨膜－胞質部分p16片段[4]。

2.LAG－3分子的表達LAG－3分子通過D1區形成弱的二聚體或寡聚體形式存在于細胞膜上，主要表達在活化的T細胞表面;NK細胞表面也有LAG－3的表達，但其功能目前尚沒有統一的說法。近期WORKMAN等[5]報道，在CD11clo/ B220+/pDCA－1+漿細胞樣樹突狀細胞(predendritic cells，pDCs)上存在LAG－3分子的高水平表達，并且LAG－3在pDCs與T細胞之間的相互應答功能中起到了重要的作用，直接影響T細胞的增殖，調節T細胞的內環境穩定。Th1細胞表達LAG－3，而Th2細胞低表達或不表達LAG－3。LAG－3在Treg細胞上也有表達，且優先表達在CD4+CD25highT細胞上。白細胞介素2 (interleukin 2，IL－2)、白細胞介素7(interleukin 7，IL－7)或白細胞介素12(interleukin 12，IL－12)可以上調T細胞上LAG－3的表達，白細胞介素10 (interleukin 10，IL－10)、IL－12可上調NK細胞上LAG－3的表達，其中最強有力的刺激物是IL－12，IL－12可以通過誘導γ－干擾素(interferon gamma，IFN－γ)的產生上調LAG－3的表達[6]。

T細胞表面表達的LAG－3分子可受2種跨膜基質金屬蛋白酶(A disintegrin and metalloprotease，ADAM)——ADAM10和ADAM17的調節，ADAM10和ADAM17可以使LAG－3分子從細胞上斷裂，以促使T細胞增殖及其相應細胞因子的分泌。ADAM10參與組成型LAG－3的斷裂，T細胞活化后ADAM10的表達量顯著增加，但是LAG－3的脫落要通過ADAM17，而ADAM17受到蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)依賴的T細胞抗原受體(T cell receptor，TCR)信號的誘導[7]。LAG－3必須從細胞表面斷裂才能使T細胞發揮正常的生物活性，因此未斷裂的LAG－3突變體可阻止T細胞的增殖和細胞因子的產生。LAG－3的斷裂可能是機體免疫系統調節細胞表面LAG－3表達的重要方式，通過調節LAG－3的斷裂來調節LAG－3的功能。

3.可溶性LAG－3(soluble LAG－3，sLAG－3) sLAG－3是細胞表面的LAG－3分子在ADAM10和ADAM17的作用下形成的N－末端胞外段釋放到細胞外，這一釋放過程在T細胞激活后顯著增強。血清sLAG－3蛋白與乳腺癌患者的存活率呈正相關，與其復發風險呈負相關，可用作雌激素或孕酮受體陽性的乳腺癌患者的預后評估[8]。結核分枝桿菌感染后，未接受治療前患者血清sLAG－3水平低于健康人，治療后明顯升高，并且治愈患者血清sLAG－3水平明顯高于未治愈患者[9]。sLAG－3有利于Th1型細胞的分化，減少Th2型細胞白細胞介素5(interleukin 5，IL－5)、IL－10的合成與釋放，抑制肺內嗜酸性粒細胞的浸潤，降低氣道的高反應性，為過敏性哮喘的防治提供一種新的治療策略[10]。

二、LAG－3分子對T細胞的負向調控

LAG－3分子可以負向調節活化T細胞的增殖及其功能，控制T細胞記憶池，維持機體內環境中T細胞的穩定，并且是Treg細胞發揮生物學抑制效應所不可缺少的。TCR－CD3復合物表達于所有T淋巴細胞的表面，抗原與TCR結合時，TCR通過CD3分子向T細胞內傳遞活化信號。LAG－3分子通過結合在TCR－CD3復合物上，阻斷CD3/TCR之間的信號傳導和TCR介導的鈣離子流動，抑制TCR－CD3復合物參與T細胞的抗原識別和活化信號的傳遞[11]。加入LAG－3抗體阻斷或LAG－3－/－的情況下，T細胞的凋亡未發生明顯變化，但S期(DNA合成間期)細胞比例明顯增加，提示LAG－3對T細胞的增殖抑制效應不直接引起細胞凋亡，而是使T細胞的發育停滯于S期[12]。

1.LAG－3分子負向調節CD4+T細胞的增殖和功能LAG－3與CD4在結構上存在著一定的同源性，兩者均能與MHC－Ⅱ類分子結合，且LAG－3與MHC－Ⅱ類分子的結合程度顯著高于CD4。LAG－3分子的胞質區中高度保守的KIEELE序列能使LAG－3/MHC－Ⅱ之間緊密結合，從而保證LAG－3的負向調節功能。LAG－3/MHC－Ⅱ類分子結合后，通過胞內信號轉導，抑制Th1細胞的增殖和相關因子[IL－2、IFN－γ和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)等]的分泌。加入抗LAG－3抗體或敲除LAG－3基因后，CD4+T細胞的數量和功能得以恢復，促進T細胞的增殖和其細胞因子的分泌[12]。進一步研究發現，CD4分子大部分表達在T細胞表面，很少定位在細胞內。然而，大約50%的LAG－3分子則以胞內儲存的方式定位在細胞內的小室，這種表達形式有助于其在T細胞活化后比CD4分子更快速地在細胞表面定位，從而減輕T細胞的活化作用。LAG－3分子的胞內儲存涉及其蛋白結構的多個區域，D1/ D2區以及其它膜近端區域是導致其胞內儲存的主要因素。CD4分子的一些結構區域可干擾LAG－3的胞內儲存[13]。

2.LAG－3分子負向調節CD8+T細胞的增殖和功能CD69是T淋巴細胞活化早期表達的膜表面分子，在LAG－3－/－小鼠中或加入抗LAG－3抗體后，表達CD69的CD4+T細胞和CD8+T細胞的數量明顯增加，表明LAG－3對CD8+T細胞也具有負向調節作用[14－15]。有研究發現，在體內阻斷LAG－3或敲除LAG－3基因的小鼠模型中，抗原特異性的CD8+T細胞不僅數量上升，而且其細胞毒活性也增強，IFN－γ分泌也明顯增加，且作用過程并不依賴CD4+T細胞的參與[16]。在用CD40L抗體注射小鼠異體骨髓移植物模型誘導CD8+T細胞耐受的實驗中發現，阻斷LAG－3可以防止CD8+T細胞形成長期的免疫耐受，表明LAG－3對外周CD8+T細胞長期免疫耐受是必需的[17]。

3.LAG－3分子對Treg細胞功能的調節LAG－3對CD4+CD25+Treg細胞的抑制功能具有明顯的調節作用，通過增強Treg細胞的抑制功能間接負向調控活化T細胞的增殖和功能。Treg細胞表面高表達LAG－3，其表達水平與Treg細胞抑制功能的最大化密切相關。LAG－3+/+Treg細胞可明顯抑制效應T細胞的功能，但LAG－3－/－Treg細胞的抑制功能顯著減弱[12，15]。Treg細胞上表達的LAG－3可與樹突狀細胞(dendritic cell，DC)膜上的MHC－Ⅱ類分子結合，通過胞質信號傳導，抑制DC的成熟，并能誘導耐受的DC形成，從而抑制T細胞的活化與增殖，此過程需要免疫受體酪氨酸活化基序(immunoreceptor tyrosine－based activation motif，ITAM)的參與[15]。表達在Treg細胞上的LAG－3與抗原提呈細胞(antigen presenting cells，APCs)上的MHC－Ⅱ類分子相互作用，可能和其他抑制分子(PD－1、CTLA－4或CD160等)協同增強Treg細胞的抑制活性，也可能誘導APCs產生免疫耐受[18]。

三、LAG－3分子在慢性病毒感染性疾病中的表達及其意義

急性病毒感染常形成有效的抗病毒免疫應答，初始T細胞經歷克隆擴增可以產生大量的抗原特異性T細胞。這些T細胞有的分化成效應T細胞，分泌細胞因子，在快速清除病毒后絕大多數死亡;存活的T細胞則分化為記憶T細胞，當機體再次遇到相同抗原時，能形成有效的抗病毒免疫應答。相反，在慢性病毒感染過程中，機體抗病毒的T細胞應答不能有效地控制病毒復制和清除病毒，其主要原因是抗病毒CD8+和CD4+T細胞耗竭。

T細胞耗竭是以T細胞功能的逐漸損耗和應答細胞數量的顯著減少為特點，通常發生在病毒持續感染的情況下，如乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)、人類獲得性免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染等。T細胞耗竭并非T細胞功能全部喪失，而是出現表型和功能的逐漸缺陷，導致功能上的不足和活性降低。除此之外，T細胞表面抑制性分子的表達亦可影響T細胞的耗竭。LAG－3分子表達于活化的T細胞表面，與CD4分子結構相似并且能與MHC－Ⅱ類分子高度結合，起到負性調控T細胞的作用。同時，阻斷LAG－3能介導CD4+和CD8+T細胞上CD69的表達，并能增加T細胞的增殖及其相應細胞因子的分泌。可見，LAG－3作為一種免疫抑制分子，能在慢性病毒感染過程中造成T細胞功能的耗竭。

RICHTER等[19]應用淋巴細胞脈絡叢腦膜炎病毒(lymphocytic choriomeningitis virus，LCMV)感染的小鼠模型，研究了LAG－3分子在急性和慢性LCMV感染的作用，發現慢性感染時LAG－3在病毒特異性CD8+T細胞的表達顯著高于急性感染;在病毒特異性抗原肽的體外短期刺激下，病毒特異性CD8+T細胞上LAG－3的表達量仍保持穩定;體內或體外使用抗LAG－3抗體阻斷LAG－3，并不能緩解T細胞耗竭的現象，也不能有效地增加特異性CD8+T細胞的功能及有效地降低包括血液、脾、肺等不同器官、組織中的病毒載量;同樣，在慢性LCMV感染的LAG－3－/－小鼠模型也存在相似的T細胞耗竭現象和病毒滴度。另有研究發現，慢性LCMV感染中，耗竭的CD8+T細胞表面可有多種免疫共抑制分子的共表達，除LAG－3以外，還包括PD－1、CTLA－4、CD160等，多種抑制分子的共表達與T細胞較大程度的耗竭和嚴重的感染相關。聯合阻斷PD－1和LAG－3比單獨阻斷這2種抑制分子能更有效地增強T細胞的免疫應答，控制病毒的復制[20]。

慢性免疫抑制是HIV感染的顯著特征，在HIV感染過程中，持續的病毒抗原刺激可導致免疫耗竭，使效應T細胞喪失免疫應答功能和自身增殖的能力。LAG－3作為Th1細胞群的抑制性受體，其表達水平在HIV感染初期即可升高;不僅如此，病毒感染期間LAG－3的表達與病毒載量相關。然而另有研究報道，HIV陰性與HIV感染的研究對象中LAG－3在CD4+T或CD8+T細胞上的表達水平沒有明顯區別[21]。同慢性LCMV感染一樣，HIV感染中T細胞應答受到多種免疫抑制分子的調控，用HIV－1感染成熟的單核細胞來源的DC，再與初始T細胞共同培養，發現初始T細胞上存在免疫共抑制分子LAG－3、PD－1、Tim－3、CTLA－4等的表達。PD－1+CD4+T細胞上LAG－3、CTLA－4的表達升高。初始T細胞上B淋巴細胞誘導成熟蛋白1(B－lymphocyte－induced maturation protein 1，Blimp－1)的表達和上述免疫共抑制分子的表達呈正比[22]。免疫重建炎癥綜合征(immunereconstitutioninflammatorysyndrome，IRIS)是HIV治療的難點。IRIS患者中PD－1+CD4+T細胞表達LAG－3的比例顯著升高，表明IRIS患者的T細胞免疫常出現功能耗竭和效應應答紊亂[23]。慢性HIV－1感染中，病毒特異的CD8+T細胞表面LAG－3的表達水平增高，并形成一個獨立的LAG－3+CD8+CD25+T細胞亞群。然而，在共表達PD－1、CTLA－4或2B4(CD244)的CD8+T細胞上并沒有檢測到LAG－3的表達[24];同樣的結果也表現在HIV感染的小鼠模型中，CD8+T細胞表面能檢測到PD－1、CD224、CD160的共表達，但很少檢測到LAG－3的共表達[25]。除此之外，用HIV特異性抗原肽刺激LAG－3+CD8+T細胞，也未檢測到轉化生長因子β(transforming growth factor beta，TGF－β)和IL－10的產生;同時，HIV－1特異的CD8+T細胞表面，LAG－3的表達和病毒載量之間沒有明顯的相關性。LAG－3在HIV感染過程中對T細胞的調節機制有待更深入的研究[24，26]。

HBV特異性T細胞在肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的病理進程中扮演著重要的角色。Li等[27]在研究中發現，HCC患者腫瘤浸潤的CD8+T細胞上LAG－3的表達水平明顯增高，并且腫瘤組織中被腫瘤浸潤的HBV特異性CD8+T細胞有明顯的功能缺陷，表明LAG－3能抑制HBV特異性T細胞的免疫效應功能。近期也有研究表明，兒童和年輕的慢性乙型肝炎患者中，LAG－3在T細胞上并沒有表現出如PD－1一樣的高表達[28];HCV感染中，LAG－3在肝內T細胞和外周血T細胞上的表達也沒有明顯增高，不僅如此，HCV特異性CD8+T細胞上未能檢測到LAG－3與其他抑制分子的共表達，反而在病毒受到控制的CD8+T細胞上檢測到LAG－3與PD－1、2B4的共表達[29]。

四、結束語

LAG－3分子在慢性病毒感染性疾病的免疫調節中起著關鍵的作用，通過負向調節T細胞的增殖和功能，致使T細胞耗竭，但其調節機制尚未完全闡明。LAG－3與其它免疫共抑制分子如PD－1、CTLA－4之間的聯動負向調節作用明顯，但聯動作用如何產生、免疫共抑制分子之間如何加強彼此的負向調節功能等均需進一步加強研究。機體抗病毒感染免疫應答是一個復雜的免疫調節網絡，具有多種調控機制，LAG－3單獨作為診療靶點往往無法完全逆轉慢性病毒感染患者的T細胞耗竭狀態。因此，聯合PD－1、CTLA－4等其它共抑制分子作為靶點，對改善慢性病毒感染免疫耐受具有廣闊的臨床應用價值。

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The immunosuppression of lymphocyte activation gene 3 and its effects in chronic viral infection

MA Chenyun1，LU Zhicheng2，SHEN Qian1.(1.Department of Clinical Laboratory，Changhai Hospital，the Second Military Medical University，Shanghai 200433，China;2.Department of Medical Laboratory，Shanghai Seventh People's Hospital，Shanghai 200137，China)

T cell depletion is the main mechanism that T cell responses can not effectively control viral replication and eliminate virus.Lymphocyte activation gene 3(LAG－3)is a vital immune co－inhibitory molecule which is similar to CD4 molecule structure and mainly expresses on activated T cells.LAG－3 can be combined with major histocompability complex (MHC)－Ⅱmolecules，and it's also a negative regulator of T lymphocyte's proliferation and function for maintaining the homeostasis.LAG－3 highly expresses on the surface of virus－specific T cells causing T cell depletion in chronic viral infection.

Lymphocyte activation gene 3;T cell;Chronic viral infection;Depletion

1673－8640(2015)03－0298－05

R446.62

A

10.3969/j.issn.1673－8640.2015.03.026

2014－08－22)

(本文編輯:姜敏)

浦東新區衛生系統優秀青年醫學人才培養計劃(PWRq2012－35);上海市衛生和計劃生育委員會科研課題計劃(201440353)

馬晨蕓，女，1982年生，學士，主管技師，主要從事臨床檢驗工作。

沈茜，聯系電話:021－31162063。