2型糖尿病炎癥機制及針灸抗炎

2型糖尿病炎癥機制及針灸抗炎

陳淼，孫志

(南京中醫藥大學，南京 210046)

摘要：2型糖尿病發病所涉及到的炎癥因子包括與代謝綜合征有關的各種細胞、細胞因子和蛋白質成分。炎癥因子介導的IR和胰島β細胞功能障礙是2型糖尿病重要發病機制。針灸對2型糖尿病炎癥因子有良好調節作用，可通過一系列作用機制增強胰島素敏感性，促進胰島β細胞分泌，從而有效改善IR及逆轉胰島β細胞功能。

關鍵詞：2型糖尿病；炎癥因子；作用機制；針灸療法

DOI::10.13463/j.cnki.jlzyy.2015.06.013

中圖分類號：R587.1文獻標志碼： A

文章編號：1003-5699(2015)06-0575-03

基金項目:省部共建針藥結合重點實驗室開放課題(KJA200904)。

作者簡介:陳淼(1989-)，女，碩士研究生，主要從事針灸治療內分泌代謝病研究。

收稿日期:(責任編輯：王丹2014-09-29)

*通信作者:孫志，電子信箱-sunzhi63@163.com

Inflammatory mechanisms and anti-inflammatory acupuncture research of T2DM

CHEN Miao,SUN Zhi

(Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing 210046,China)

Abstract:Inflammatory factors of type 2 diabetes mellitus (T2DM) were involved in various cells associated with metabolic syndrome,cytokines and protein composition.IR and pancreatic β-cell dysfunction mediated by inflammatory cytokines were important in the pathogenesis of T2DM.Acupuncture had a good regulatory role for the inflammatory cytokines by a series of mechanisms,which could enhance insulin sensitivity and promote secretion of pancreatic β-cells,thus effectively improving IR and reversal of islet β-cell function,had a better therapeutic effect for T2DM.

Keywords:type 2 diabetes mellitus;inflammatory factors;mechanism;acupuncture

2型糖尿病是具有胰島素抵抗為主伴相對胰島素缺乏，或胰島素分泌不足為主伴有或不伴有胰島素抵抗特征的一類糖尿病。通過大量臨床流行病學研究表明，2型糖尿病是一種自然免疫與低度炎癥性疾病。針灸對2型糖尿病炎癥因子有良好調節作用，現將近年來2型糖尿病炎癥機制及針灸抗炎作用的研究作如下總結。

1炎癥因子與2型糖尿病

1.1炎癥因子分類2型糖尿病發病所涉及到的炎癥因子屬于廣義的炎癥因子，包括了與代謝綜合征有關的各種細胞、細胞因子和蛋白質成分，主要有如下幾類：急性期反應蛋白，如CRP；細胞因子，如TNF-α、白介素系列(主要為IL-6) 、瘦素、脂聯素等，可直接或間接影響胰島素信號傳導通路；凝血因子、纖維蛋白原、第Ⅷ因子等，主要引起血管內皮損傷，導致糖尿病血管并發癥的發生;血脂成分，如FFA、三酰甘油、脂質氧化應激中間產物，參與氧化應激過程，導致胰島細胞功能損傷甚至胰島β細胞凋亡；免疫炎癥反應細胞，如淋巴細胞及其亞類，巨噬細胞、單核細胞等，與急性炎癥反應相關。

1.2炎癥因子與胰島素抵抗

1.2.1胰島素抵抗胰島素抵抗(Insulin Resistance,IR)是指機體對胰島素的反應減退，即胰島素敏感細胞對胰島素介導的葡萄糖攝取及處置的抵抗，主要表現為外周組織尤其是肌肉、脂肪組織對葡萄糖的攝取減少和胰島素抑制肝臟葡萄糖輸出作用的減弱。它是多種病理生理狀態(如糖耐量異常、2型糖尿病、肥胖等)的共同基礎。流行病學資料表明，在IR狀態下存在慢性、非特異性炎癥，IR的發生往往伴隨著炎癥因子水平的升高[1]。

1.2.2IR的炎癥機制1)糖、脂代謝紊亂：①內脂素是2型糖尿病的獨立相關因素，相關文獻報道其可特異性結合于胰島素受體，激活胰島素信號途徑，刺激機體肌肉細胞及脂肪細胞的糖類轉運，影響機體內糖類物質的代謝，同時抑制肝糖原的輸出，從而模擬胰島素功能，降低血糖濃度，改變機體自身胰島素的敏感性調節；同時有研究推測內脂素可作為促炎癥因子，促進機體單核細胞產生TNF-α,參與機體的炎癥反應，導致IR發生。②高血糖能夠促進IL-6產生,而且IL-6濃度與血糖濃度呈正相關。增高的IL-6減少細胞表面葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)表達，降低脂肪細胞對葡萄糖的轉運，減少細胞核受體mRNA的表達，影響脂和糖代謝酶的基因轉錄，增加纖維蛋白原的釋放，促進內皮細胞釋放黏附分子，阻止糖原合成，降低胰島素敏感性，最終引起IR；同時高血糖促進胰島細胞分泌IL-6，大量IL-6可作用于肝臟使CRP的合成增加亦可引起IR。2)內皮功能紊亂:研究發現IR狀態下循環中增多的炎癥因子(如TNF-α、CRP等)通過激活經典的IKKβ/NF-κB分子通路導致內皮源性NO產生減少，內皮依賴性血管舒張功能損傷，增加血管通透性。高血糖可以通過抑制三磷酸肌醇(PI3K)途徑和激活促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑損傷血管內皮細胞功能。FFA可以誘導超氧化物過度表達，活化高血糖狀態下引起血管損傷的促炎癥因子并滅活兩種重要的抗動脈粥樣硬化酶-前列環素合酶和內皮NOS，導致內皮細胞功能受損[2]。內皮細胞損傷可導致胰島素介導的骨骼肌血流減少進一步加重IR。3)氧化應激：研究顯示，炎性因子(如IL-6、IL-8，TNF-α等)激活的一系列酶會導致胰島素受體底物的絲氨酸/蘇氨酸磷酸化，阻礙胰島素受體底物正常的酪氨酸磷酸化,通過激發細胞內的炎癥信號傳導途徑如C-Jun氨基末端激酶(JNK)通路、絲氨酸/蘇氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶(PKC)通路。炎癥因子干擾了胰島素與胰島素受體結合后的信號傳導，最終減弱胰島素的生理作用,導致IR[3]。炎癥因子的作用機制并不是單獨的，而是相互作用，共同導致IR的發生發展。

1.3炎癥因子與胰島β細胞功能障礙

1.3.1胰島β細胞功能障礙2型糖尿病的核心是胰島β細胞功能障礙，主要是β細胞數量減少而引起，β細胞數量減少的重要原因是過量β細胞凋亡。而慢性高血糖及血脂異常所致的糖毒性和脂毒性在胰島β細胞凋亡過程中起了主要的作用。

1.3.2胰島β細胞功能障礙的炎癥機制1)糖毒性：IL-1β是由脂肪細胞、巨噬細胞等和胰島β細胞本身產生分泌的，它介導白細胞間相互作用，同時參與其他細胞調節，并與其他細胞因子如TNF-α、IFN-γ等相互影響制約,在介導β細胞損傷中起著重要作用。2型糖尿病由于飲食或者遺傳的因素,導致IR引起體內血糖的升高，而高血糖能夠產生大量IL-1β，通過激活 MAPK、NF-κB、NO、Fas等通路導致胰島細胞凋亡，上述通路相互交叉促進,最終使胰島素分泌減少，胰島功能衰竭[4]。2)脂毒性：2型糖尿病患者通常伴隨血脂異常,循環中激素類物質如瘦素和IL-6水平出現不同程度增加。瘦素被認為是一種前炎癥因子，和其他細胞因子在結構上存在相似性，通過受體傳遞信號。瘦素可以負調控胰島素分泌,也能通過增加IL-1β的分泌和減少IL-1Ra的釋放來誘導β細胞凋亡[5]。而其他脂肪性細胞因子如TNF-α和IL-6 亦能造成β細胞的功能降低[6]。此外，血脂紊亂對胰島功能的影響不同，特定的脂類構成對β細胞的作用大相徑庭。有些FFA和脂蛋白對β細胞起損傷作用，而有些則具有保護作用。例如飽和脂肪酸如棕櫚酸會對β細胞產生毒性，而不飽和脂肪酸如油酸可以保護細胞免受棕櫚酸、高糖等誘導的細胞凋亡。當這些細胞因子聯合作用時，對胰島β細胞功能會有更明顯的損傷。

2針灸抗炎

2.1針灸與內分泌代謝疾病中藥治療內分泌代謝疾病卓有成效，能夠有效糾正脂代謝，通過多途徑、多靶點降血糖，促進抑炎因子發揮抗炎作用，改善胰島素敏感性。近年來針灸在內分泌代謝相關性疾病中的研究也相當廣泛。研究推測針刺是一種傷害性刺激，可引起針刺部位的炎性反應，進一步激活神經—內分泌—免疫網絡，使針刺的作用得以級聯放大，利于炎癥消除和組織修復，利于機體神經內分泌免疫網絡穩定。

2.2針灸抗炎改善IR及胰島β細胞功能障礙

2.2.1動物實驗孫志等[7]研究發現針灸對2型糖尿病大鼠具有良好的降低血糖作用，同時針灸對其血清胰島素、抵抗素有明顯降低作用，可顯著降低抵抗素基因表達，從而有效改善IR；針刺也可顯著提高2型糖尿病大鼠血清脂聯素水平，同時提高脂聯素基因表達。袁愛紅等[8]予成模的糖尿病大鼠針刺后發現針刺能夠良好調節脂肪細胞因子(抵抗素、脂聯素、TNF-α)含量。馬建華等[9]通過針刺治療實驗性2型糖尿病大鼠，觀察到針刺能調節“脂肪—胰島內分泌軸”的紊亂，升高脂聯素水平，降低胰島素、瘦素水平，改善IR，增強胰島素的敏感性。曾永保等[10]發現耳針可能通過激活膽堿能抗炎通路來調節2型糖尿病大鼠炎癥因子(TNF-α、CRP、IL-6、IL-10等)水平，毛細血管基底膜增厚，水腫程度明顯減小，抑制2型糖尿病炎性腦微血管損傷并提高胰島素敏感性。近年來對于針灸改善胰島β細胞功能的作用也進行了大量研究，結果表明，針刺在取得良好降糖作用的同時，其空腹胰島素水平和Homa-β明顯增高，說明針刺可有效改善胰島β細胞分泌功能[11]。

2.2.2臨床研究張群燕等[12]對40例2型糖尿病患者進行針刺治療后，發現患者血清脂聯素水平較藥物組上升明顯，推測針刺可能增加外周組織的糖利用，從而降低血糖水平，反饋性的抑制胰島素分泌，緩解胰島素對脂肪細胞脂聯素表達抑制，同時針刺改善機體內環境，促進脂聯素分泌，降低FPG水平，增強胰島素敏感性,改善IR。羅華麗等[13]臨床研究發現：針刺配合電針可通過調節“下丘腦—垂體—腎上腺皮質”和“交感—腎上腺髓質”系統，加速脂肪分解，減少脂肪合成，減少瘦素生成來源，說明針刺可以糾正瘦素抵抗，使瘦素發揮其正常功能,從而減輕IR。蔡輝等[14]觀察針刺治療35例2型糖尿病患者治療前后FBG、FINS、血清瘦素等指標的變化情況,結果發現上述指標水平均明顯下降，高胰島素血癥有所緩解；表明針刺治療2型糖尿病療效確切，對2型糖尿病機體紊亂的“脂肪-胰島”軸有良性調節功能，改善胰島β細胞功能。

3小結

炎癥機制是2型糖尿病發生發展的重要機制之一，抑制炎癥將可有效治療2型糖尿病。祖國醫學認為，針刺通過刺激體表腧穴，疏通經氣，調節人體臟腑氣血，從而達到治療疾病的目的。針灸對2型糖尿病炎癥因子水平存在雙向調節作用,它可維持或增高抗炎細胞因子水平，又抑制致炎細胞因子合成，調整紊亂的生理生化過程，改善IR及逆轉胰島β細胞功能。目前針灸抗炎改善IR及胰島β細胞功能的機制尚不明確，針刺調節炎癥因子的細胞及基因、分子水平未有系統研究，且臨床研究文獻更少，這些都是亟待深入探索及努力解決的問題。

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