七味養(yǎng)心健脾顆粒制劑工藝初步研究

衛(wèi) 強，陸 燦，甘艷嬌，楊淑芹，徐 飛

（安徽新華學(xué)院 藥學(xué)院，安徽 合肥 230088）

七味養(yǎng)心健脾膠囊，又名“腦力健”膠囊，由美籍華人、清廷御醫(yī)崔國因后代張緒通醫(yī)學(xué)博士捐贈祖方，2003年被列為國家級火炬科技項目，后經(jīng)安徽大學(xué)與安徽國正藥業(yè)股份有限公司持續(xù)12年的研究于2004年開發(fā)成功上市[1]，并獲國藥三類新藥證書.有益氣安神、補脾健腦之功效.用于心脾兩虛，癥見心悸、健忘、失眠多夢、食納減少或食后腹脹、神疲懶言、面色少華等，即相當于現(xiàn)代人的亞健康狀態(tài).

七味養(yǎng)心健脾膠囊由五味子、甘草、黃芪、茯苓、薄荷、柏子仁、肉桂七味中藥組成.方中五味子寧心安神，在處方中用量最大，針對主癥，故為君藥；黃芪、甘草功能補脾益氣，助五味子用于氣虛心血不足之心悸怔忡；茯苓功能健脾安神；三味藥協(xié)助主藥針對主癥，故為臣藥；薄荷芳香能清利頭目，柏子仁功能養(yǎng)心安神；肉桂能溫運陽氣，鼓舞氣血生長.三藥可治療兼癥，促進主輔藥更好的發(fā)揮作用，故為佐使藥.鑒于其膠囊劑型為超微粉制備而成，患者服用后有脹滿、打嗝等不適，且服用量較大.本文對七味養(yǎng)心健脾進行顆粒劑研究，以期為其工藝優(yōu)化和劑型改革奠定一定的基礎(chǔ).

1 儀器與試藥

FA1004型電子天平（上海民橋精密科學(xué)儀器有限公司）；五味子、甘草、薄荷、肉桂、柏子仁、黃芪等（合肥百姓緣大藥房有限公司）；淀粉、糊精、糖粉（安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號分別為20100509、20101015、20091202）；101A-1型電熱鼓風干燥箱（上海三發(fā)科學(xué)儀器有限公司）；LDXA-0.8型離心機（北京京立離心機有限公司）；RE-52B型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海亞榮生化儀器廠）；FY130中藥粉碎機（天津泰斯特儀器有限公司）；所用試劑均為分析純，水為蒸餾水.

2 方法與結(jié)果

2.1 制備浸膏粉

依據(jù)處方比例稱量藥材，薄荷和肉桂用揮發(fā)油提取器提取揮發(fā)油，包和條件為：β-環(huán)糊精-油比例為5:1，包合溫度為60℃，包合時間為2h[2].五味子加入 5倍 70%乙醇，提取 3次（2h，2h，1h）[3]，提取液備用.其他藥物連同薄荷、肉桂殘渣合并，以水回流提取后得到提取液，合并前后提取液，減壓濃縮，真空干燥，得干浸膏.包合物加入干浸膏一同制粒.

2.2 輔料優(yōu)選工藝

根據(jù)文獻研究[4]和預(yù)實驗結(jié)果，綜合考慮工業(yè)生產(chǎn)、顆粒成型、處方服用等因素，以可溶性淀粉、糖粉、糊精為基本輔料，按照表1輔料配比混勻，以75%乙醇作潤濕劑制軟材，14目篩制粒，16目篩整粒，60℃干燥至恒重，測定顆粒成型率、吸濕百分率、溶化率，實驗重復(fù)3次，取平均值.結(jié)果見表1.

表1 輔料與浸膏配比及結(jié)果

2.2.1 顆粒成型率

按照中國藥典2010年版對顆粒劑粒度要求，不能通過一號篩和能通過五號篩的總和不超過15%，收集能通過14目篩而不能通過80目篩的顆粒，稱重.成型率計算[5]公式如下：

成型率（%）=過篩后顆粒質(zhì)量/過篩前顆粒質(zhì)量×100%.

2.2.2 吸濕百分率[5]

稱取一定成型顆粒移入稱量瓶，厚度約2mm，放入干燥器中，干燥器底部放入氯化鈉飽和溶液，此時相對濕度為72.28%，置30℃烘箱中干燥48 h至恒重，吸濕率計算[6]如下：

吸濕率=（吸濕后質(zhì)量-吸濕前質(zhì)量）/吸濕前質(zhì)量×100%.

2.2.3 溶化率考察[6]

精密稱量0.6g顆粒移入刻度離心管中，加入沸水10mL,振搖5min后，放入離心機中離心15min（3500r·min-1），棄去上清液，殘渣在 80℃烘箱中干燥至恒重，精密稱定，溶化率計算[7]如下：

溶化率（%）=溶化顆粒重/總顆粒重×100%.

2.3 顆粒流動性測定[8]

2.3.1 休止角測定

采用固定漏斗法，將3只漏斗進行串聯(lián)，最低端距離水平放置的坐標紙1cm，將制備好的顆粒沿斗壁倒入最上的漏斗中，直到坐標紙上形成的顆粒圓錐體尖端接觸到漏斗下口，由坐標紙測定圓錐底部直徑（2R），計算休止角（α=arctanH/R），試驗重復(fù)3次，取平均值，結(jié)果見表2.

表2 休止角測定結(jié)果

結(jié)果表明，顆粒休止角小于30o，說明顆粒流動性良好.

2.3.2 堆密度測定

精密稱取適量顆粒，裝入量筒中，從5cm處落下，使松緊適度，根據(jù)重量和容積計算堆密度，結(jié)果見表3.

表3 堆密度測定結(jié)果（g·mL-1）

2.4 綜合評分及結(jié)果分析

對上述測定結(jié)果進行綜合評價，對于顆粒劑的成型率、吸濕性權(quán)重各占35分，溶化率占權(quán)重占30分.按照如下公式計算綜合評分：

綜合評分=（35/最大成型率值）×成型率值+（30/最大溶化率值）×溶化率值+（最小吸濕性值×35）/吸濕率值

根據(jù)表1可以看出，以試驗號5[浸膏-淀粉-糊精（1:2:1）]、試驗號 11[浸膏 -糊精 -糖粉（1:2:1）]得分較高，考慮到生產(chǎn)因素、制劑成本等，確定最佳的輔料配比為浸膏-淀粉-糊精（1:2:1）.

2.5 顆粒臨界相對濕度（CRH）測定

分裝環(huán)境濕度對顆粒灌裝影響很大，有必要測定顆粒的臨界相對濕度[9].將顆粒干燥至恒重，在已恒重的扁稱量瓶底部放入干燥至恒重的樣品顆粒約1.0g，準確稱量后置于放有不同相對濕度的6種鹽過飽和溶液和水（氯化鎂、碳酸鉀、溴化鈉、氯化鈉、氯化鉀、硝酸鉀溶液、水溶液，相對濕度分別為33.00%,42.80%，56.70%,72.28%,84.36%,91.58%,100%）的干燥器中，于室溫保持2d后構(gòu)成不同相對濕度的環(huán)境，精密稱定并計算吸濕率，測定臨界相對濕度（CRH），以吸濕率為縱坐標，CRH為橫坐標作圖，繪制曲線兩端的切線，兩切線交點即對應(yīng)的相對濕度即為臨界相對濕度.

圖1 七味養(yǎng)心健脾顆粒吸濕曲線

由圖1可知，七味養(yǎng)心健脾顆粒的CRH為64%，即制粒、分裝及貯存時，環(huán)境濕度必須控制在64%以下，以減少水分對藥物性質(zhì)及穩(wěn)定性的影響.

3 結(jié)論與討論

3.1 以浸膏-淀粉-糊精（1:2:1）為配比，以75%乙醇作潤濕劑制軟材，環(huán)境濕度控制在64%以下，所制顆粒具有良好的成型率、溶解性，且吸濕率低、流動性好.

3.2 干法制粒時由于中藥浸膏粉末黏性大，易吸潮，導(dǎo)致流動性差.故本方在制劑過程中加入糊精作為稀釋劑，增加粉末的流動性，減少吸潮[10].同時，在生產(chǎn)中需要嚴格控制生產(chǎn)車間濕度，提高顆粒包裝的密封性來增加藥物在儲存過程中的穩(wěn)定性.

3.3 考慮到藥物制備實際需要，本工藝選取常用輔料，如可溶性淀粉、糖粉、糊精，乙醇等，可降低成本.同時，顆粒劑為各藥經(jīng)過提取物制備而成，可明顯減少藥物服用量，較之先前以微粉裝的膠囊劑有明顯改善，藥物溶解速度快.同時，可提高患者的依從性，特別適合于老年人使用.

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