bFGF在惡性腫瘤中的表達及其臨床病理意義*

趙建夫， 徐 萌△， 趙鳳芝， 胡鵬輝， 全 強， 向軍儉， 王 宏

(暨南大學 1附屬第一醫院腫瘤科, 2生命科學抗體工程研究中心, 廣東 廣州 510632)

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bFGF在惡性腫瘤中的表達及其臨床病理意義*

趙建夫1， 徐 萌1△， 趙鳳芝1， 胡鵬輝1， 全 強1， 向軍儉2， 王 宏2

(暨南大學1附屬第一醫院腫瘤科,2生命科學抗體工程研究中心, 廣東 廣州 510632)

目的： 檢測臨床常見惡性腫瘤(非小細胞肺癌、乳腺癌、結腸癌和黑色素瘤)組織中堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)的表達情況，并分析其與惡性腫瘤臨床病理學特征之間的相關性。方法: 采用免疫組織化學SP技術檢測208例原發性惡性腫瘤(肺癌68例，乳腺癌80例，結腸癌41例和黑色素瘤19例)石蠟包埋組織中bFGF蛋白的表達水平。結果: 在肺癌中bFGF蛋白高表達多見于伴有淋巴結轉移的低分化患者，與腫瘤原發灶大小、淋巴結受累、遠處轉移(TNM)分期呈正相關，且bFGF的表達對患者中位生存期無明顯影響；在乳腺癌中，bFGF高表達多見于伴淋巴結轉移的晚期患者；在結腸癌中bFGF蛋白表達多見于伴有區域淋巴結轉移的中高分化患者；此外，在晚期有淋巴結轉移的黑色素瘤患者中，bFGF蛋白呈高表達。 結論: bFGF可能參與了臨床常見惡性腫瘤的發生和演變過程，bFGF蛋白表達可能成為判斷惡性腫瘤是否發生轉移的有效參考指標之一。

惡性腫瘤； 堿性成纖維細胞生長因子； 臨床病理特征

現代分子生物學研究表明，堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)過度表達與腫瘤發生、發展及預后有密切關系[1]。bFGF是一種來源于中胚層及神經外胚層細胞增殖的多肽生長因子[2]，其最顯著的生物功能是促進細胞增殖分裂，而在病理情況下它參與腫瘤的發生發展、促進損傷組織修復。腫瘤組織中bFGF及其受體表達成為抗腫瘤治療的潛在靶標[3]，靶向抗bFGF抗體、成纖維細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor, FGFR)拮抗劑可抑制腫瘤細胞增殖、轉移，阻斷腫瘤生長所需的營養和轉移途徑。近年來，有關于bFGF在腫瘤細胞中表達的報道，但其研究較為分散，樣本量小，腫瘤種類單一，因此本實驗旨在研究臨床常見惡性腫瘤如非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)、乳腺癌、結腸癌和黑色素瘤組織中bFGF蛋白的表達情況，并進一步闡明bFGF蛋白表達率與腫瘤臨床病理特征之間的關系，為bFGF單抗在臨床腫瘤分子靶向治療中的應用提供依據。

材 料 和 方 法

1 材料

1.1 標本收集 所用非小細胞肺癌、乳腺癌、結腸癌和黑色素瘤組織標本來源于2010年9月～2014年4月暨南大學附屬第一醫院外科手術病例，均經暨南大學附屬第一醫院病理科確診，術前均未接受放化療。非小細胞肺癌中男性42例，女性26例；鱗狀細胞癌38例,腺癌30例，其中中高分化29例，低分化39例；根據2002年國際抗癌聯盟TNM分期: Ⅰ～Ⅱ期32例，Ⅲ～Ⅳ期36例；無淋巴結轉移者17例,有淋巴結轉移者51例。乳腺癌患者共80例，男性42例，女性38例；導管癌51例，其它29例，其中Ⅰ～Ⅱ期48例，Ⅲ～Ⅳ期32例；無淋巴結轉移者33例,有淋巴結轉移者47例。結腸癌患者共41例，男性25例，女性16例；TNM分期Ⅰ期11例，Ⅱ期19例，Ⅲ～Ⅳ期11例；低分化患者21例，中高分化患者20例；無淋巴結轉移11例，有淋巴結轉移30例。黑色素瘤患者共19例，男性8例，女性11例；其中TNM 分期Ⅰ期8例，Ⅱ期6例，Ⅲ～Ⅳ期5例；無淋巴結轉移者8例,有淋巴結轉移者11例。所有病人術前均未經放射治療及化學藥物治療。組織常規取材石蠟包埋，用于免疫組化染色。

1.2 主要試劑 兔抗人bFGF 多克隆抗體(Santa Cruz);SP免疫組化染色試劑盒(南京凱基生物科技發展有限公司)。

2 方法

2.1 免疫組織化學鏈菌素生物素-過氧化酶法(SP法) 以PBS代替Ⅰ抗為陰性對照，具體方法按產品說明書進行。每一病例蠟塊連續切片2張,厚5μm。其中1張切片用于HE染色,進行組織形態學觀察,另一張切片用于SP免疫組化bFGF染色,以檢測bFGF蛋白在組織中的表達。

2.2 結果判定標準 bFGF在腫瘤組織中的表達以見到腫瘤細胞或間質細胞胞漿黃色→棕色染色為陽性。采用Greenspan半定量法對細胞染色強度和陽性細胞百分率得分之和進行評分:根據細胞染色強度:細胞內不著色為0分;淺黃色為1分;棕黃色為2分;棕褐色為3分。按陽性染色細胞數占全部腫瘤細胞百分比 (隨機取10個高倍鏡視野的平均數):無著色細胞為0分, <10%為1分, 10%～50%為2分, >50%為3分。按上述2項指標的分數乘積高低進行半定量判斷: 0分為陰性(-), 1～2分為弱陽性(+),3～4分為中度陽性(++)，大于4分為強陽性(+++)。記每個視野下每100個細胞中bFGF染色陽性的數目，共5個視野，取記數平均值，陽性表達率用百分數表示。

3 統計學處理

運用SPSS 17.0軟件對相關數據進行統計學處理，計量資料采用均數±標準差(mean±SD)表示，兩組間計量資料比較采用t檢驗，率的比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 bFGF蛋白在非小細胞肺癌的表達情況

68例非小細胞肺癌中bFGF蛋白的陽性率為55.88%(38/68)，bFGF蛋白陽性表達為腫瘤細胞漿出現黃色或棕黃色顆粒，低分化癌中的顆粒數量明顯多于高分化癌中的顆粒數量，見圖1。

Figure 1.bFGF protein expression in NSCLC tissue (IHC,×100). A: high differentiated adenocarcinoma; B: poorly differentiated adenocarcinoma; C: high differentiated squamous cell cancer; D: low differentiated squamous cell cancer.

圖1 bFGF蛋白在NSCLC組織的表達

在68例患者中bFGF陽性表達率在鱗癌中為55.26%(21/38)，在腺癌患者中為56.67%(17/30),2組差異無統計學意義。低分化癌的陽性表達率高于中高分化癌，差異有統計學意義(P<0.01)。Ⅲ～Ⅳ期患者bFGF表達率高于 Ⅰ～Ⅱ 期患者，差異有統計學意義。伴有淋巴結轉移患者的陽性表達率明顯高于無淋巴結轉移患者，兩者差異有統計學意義，見表1。另外，bFGF陽性患者5年生存率為11%，中位生存期為17個月，bFGF陰性5年生存率為13%，中位生存期為19個月。生存曲線見圖2。

表1 bFGF在非小細胞肺癌中的表達與相關臨床病理特征的關系

Figure 2.Correlation of the bFGF protein expression with median survival period of NSCLC.

圖2 bFGF陽性表達和非小細胞肺癌中位生存期的關系

2 bFGF蛋白在乳腺癌的表達情況

80例乳腺癌中bFGF蛋白的陽性率為48.75%(39/80)，bFGF蛋白陽性表達為腫瘤細胞漿出現棕黃色顆粒，Ⅲ～Ⅳ期乳腺癌組和淋巴結組織中棕黃色顆粒明顯多于Ⅰ～Ⅱ期乳腺癌組織。另外在腑窩淋巴結中bFGF也有較高表達，見圖3。bFGF陽性表達率在在乳腺導管癌中表達率高于其它類型癌，另外在Ⅲ～Ⅳ期高于Ⅰ～Ⅱ期，2組差異有統計學意義(P<0.05)。伴有淋巴結轉移患者bFGF陽性表達率高于不伴有淋巴結轉移患者，且差異有統計學意義(P<0.01)，見表2。

Figure 3.bFGF protein expression in breast cancer tissue (IHC,×100). A: ductal carcinoma of the breast (stage I); B: ductal carcinoma of the breast (stage II); C: ductal carcinoma of the breast (stage III); D: lymph node metastasis of breast cancer.

圖3 bFGF在乳腺癌組織的表達

3 bFGF蛋白在結腸癌的表達情況

41例結腸癌中，bFGF蛋白的陽性率為48.72%(22/41)，bFGF蛋白陽性表達為腫瘤細胞漿出現棕黃色顆粒，在結腸高、中、低分化腺癌中黃色或棕黃色顆粒數逐漸增多，另外腺癌轉移淋巴結中黃色或棕黃色顆粒數明顯增多，見圖4。在結腸癌患者中低分化腺癌bFGF陽性表達率低于在中高分化腺癌，2者之間比較差異有統計學意義(P<0.05)；Ⅰ期結腸癌bFGF陽性表達為27.27%(3/11)，Ⅱ期為63.15%(12/19)，Ⅲ～Ⅳ期為63.63%(7/11)，3者之間比較差異無統計學意義。bFGF陽性表達有淋巴結轉移高于無淋巴結轉移(P<0.05)，見表3。

表2 bFGF在乳腺癌中的表達與相關臨床病理特征的關系

Figure 4.bFGF protein expression in melanoma tissue (IHC,×100). A: high differentiated adenocarcinoma of colon； B: moderately differentiated colon adenocarcinoma; C: low differentiated colon adenocarcinoma; D: lymph node metastasis of colon cancer.

圖4 bFGF蛋白在結腸癌組織的表達

表3 bFGF在結腸癌中的表達與相關臨床病理特征的關系

4 bFGF蛋白在黑色素瘤的表達情況

19例黑色素瘤患者中，bFGF蛋白的陽性率為52.63%(10/19)，bFGF蛋白陽性表達為腫瘤細胞漿出現棕黃色顆粒，Ⅲ～Ⅳ期黑色素瘤組織中棕黃色顆粒明顯多于Ⅰ、Ⅱ期黑色素瘤組織，棕黃色顆粒在轉移淋巴結中也明顯增多，見圖5。在黒色素瘤中，bFGF陽性表達率在Ⅰ期黑色素瘤中為25.00%(2/8)，Ⅱ期為66.67%(4/6)，Ⅲ～Ⅳ期為80.00%(4/5)，三者之間比較差異有統計學意義(P<0.05)。bFGF陽性表達率在黑色素瘤有淋巴結轉移中為72.73%(8/11)，無淋巴結轉移中為25.00%(2/8)，2組之間比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

Figure 5.bFGF protein expression in melanoma tissue (IHC,×100). A: stage I; B: stage II; C: stage III; D: lymph node metastasis.

圖5 bFGF在黑色素瘤組織的表達

表4 bFGF在黒色素瘤中的表達與相關臨床病理特征的關系

討 論

侵襲和轉移是惡性腫瘤最本質的生物學特征，也是導致腫瘤患者死亡的根本原因，而相應血管新生和淋巴結轉移是惡性腫瘤侵襲轉移的先決條件，因此抑制腫瘤淋巴結轉移和血管內皮細胞增殖成為抗腫瘤治療的關鍵。 bFGF作為一種細胞有絲分裂原和促血管生成因子，是成纖維生長因子家族中的成員之一，可通過分泌各種蛋白分解酶和膠原酶，從而促進惡性腫瘤轉移和侵襲[4]。

本實驗研究通過免疫組化方法結果顯示，bFGF在肺癌細胞有明顯的高表達，并進一步檢測bFGF表達水平與肺癌臨床病理特征之間的關系，結果發現腫瘤分化程度愈低，臨床TNM分期愈晚，bFGF陽性表達愈多，且bFGF陽性表達在有淋巴結轉移組中明顯高于無淋巴結轉移組，提示惡性腫瘤細胞分化程度及惡性腫瘤的臨床分期對bFGF陽性表達產生影響。這與Joensuu等[5]的報道相符，可能因為與bFGF具有促進細胞有絲分裂和誘導新血管生成的作用及與肺癌的分化、侵襲、生長、轉移和腫瘤新血管的生成有密切關系。先前的文獻[6-7]也報道了在晚期非小細胞肺癌細胞株中bFGF和FGFR的表達有明顯的上升。因此針對bFGF及其受體將成為治療非小細胞肺癌的新靶點。同時我們發現，在進一步探索bFGF表達和中位生存期之間的相關趨勢，bFGF陽性組與bFGF陰性組比較無明顯差異。這可能是因為我們的樣本量較小，且不同個體所使用的治療方案、藥物治療療程個體的綜合體質不同所引起。但是先前在Volm等[8]的實驗結果中也得出了相似的結論，他指出bFGF表達升高與患者生存時間無明顯相關性。Farhat等[9]也指出在NSCLC組織中bFGF的表達對患者生存時間的影響仍有爭議。我們還發現bFGF在乳腺癌高表達，其陽性表達率為65.00%，與先前 Faridi等[10]的研究報道相符。這表明bFGF陽性表達與乳腺癌有著密切的關系。本實驗研究結果顯示，臨床分期Ⅲ～Ⅳ期乳腺癌bFGF的陽性表達率明顯高于Ⅰ～Ⅱ期，且在乳腺癌中bFGF在伴有淋巴結轉移組明顯高于不伴有淋巴結轉移組的表達，故可認為乳腺癌組織中bFGF的高表達與腫瘤高侵襲性相關，bFGF的高表達可增加乳腺癌細胞的侵襲性，先前的研究也發現不伴有淋巴結轉移的患者和bFGF表達陰性的患者相比其中位生存期明顯延長[10]。 bFGF在乳腺癌中的過度表達提示乳腺癌患者的惡性程度高、易轉移、預后差，與Faridi等[10]的報道一致。本研究還通過對41例結腸癌組織bFGF表達率進行測定，結果發現bFGF在結腸癌中呈高表達，有淋巴結轉移組、臨床分期較晚組的bFGF陽性表達率較無淋巴結轉移組、臨床分期較早組顯著增高，提示bFGF對結腸癌發生、發展和轉移起到促進作用。另外，我們發現在與中高分化結腸癌相比較，低分化的結腸癌bFGF陽性表達率較高，可以認為bFGF是促進低分化結腸癌血管生成和腫瘤細胞增殖的作用因子，而Landriscina等[11]的實驗也發現了相同的結果。所以可以說明bFGF因子是診斷和預后結腸癌的客觀指標之一。最后，在黑色瘤組織中，bFGF的陽性表達率為52.61%，符合先前的研究結果(30%～90%)[12-13]。Straume等[12]報道bFGF在黑色素瘤組織的表達率高可能與黑色素瘤細胞中微小血管的密度高有關。另外我們還發現在臨床分期晚和伴有淋巴結轉移的bFGF的表達率高于臨床分期早無淋巴結轉移的患者相關，可能是因為隨著黑色素瘤的惡性程度增高，bFGF的表達量也增多。例如在Giehl 等[14]的研究中發現在黑色素瘤中的bFGF的表達量與其癌前病變黑痣相比增加了36%，這進一步說明了bFGF是促進黑色素瘤發生和發展的重要影響因子。

bFGF是多種細胞的有絲分裂原，它的過表達與細胞的增殖密切相關[15-16]，在多種臨床常見惡性腫瘤細胞增殖發揮重要作用，Erdem等[17]指出當抑制bFGF因子在腫瘤細胞中的表達可有效抑制腫瘤的發生發展，另外大量的前期研究表明bFGF還可在多種惡性腫瘤細胞的侵襲和淋巴結轉移中起到重要作用[18]。Takeda等[19]的研究結果提示在伴有淋巴結轉移的肺癌、乳腺癌和結腸癌中，bFGF蛋白因子的表達較高，指出bFGF提高了惡性腫瘤的侵襲能力。另外Elagoz等[20]表明在結直腸癌組織中bFGF的高表達與直腸癌的淋巴結轉移密切相關，所以隨著腫瘤分期增加和伴有淋巴結的轉移，bFGF的表達越高。Chidazawa 等[21]指出在膀胱尿路上皮細胞癌早期下調bFGF蛋白的表達，對抑制淋巴結轉移有著重要的作用，因此表明bFGF表達和癌細胞發生淋巴結轉移有著重要的關系。進一步探討bFGF促進惡性腫瘤增殖轉移的機制，先前的研究發現bFGF與細胞膜受體結合后，受體構象的改變激活酪氨酸激酶活性，使受體自身酪氨酸磷酸化，引起細胞內通路級聯反應，降解原有基膜、激活內皮細胞增殖和遷移，有利于腫瘤發生和淋巴結轉移。另外，研究證明，bFGF可促進VEGF、PDGF等多種生長因子分泌，并與VEGF、PDGF等具有協同作用，共同促進腫瘤發生增殖和轉移[22]。Rykala等[23]的研究指出由bFGF通過旁分泌途徑促進了VEGF的分泌增多，而VEGF表達水平的升高進一步促進了腫瘤細胞的淋巴結轉移。

總之，bFGF表達是腫瘤細胞進展和轉移的重要環節，與其分化程度，臨床分期、淋巴結轉移和不良預后有關。bFGF蛋白檢測可能成為判斷惡性腫瘤是否發生轉移的有效參考指標之一。因此根據惡性腫瘤的上述特點可為靶向抗bFGF抗體、FGFR拮抗劑的臨床應用打下了臨床基礎。但本研究樣本量相對較少，需要前瞻性的臨床研究進一步驗證。

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Expression of bFGF in malignant tumor and its clinical pathological significance

ZHAO Jian-fu1, XU Meng1, ZHAO Feng-zhi1, HU Peng-hui1, QUAN Qiang1, XIANG Jun-jian2, WANG Hong2

(1DepartmentofOncology,TheFirstAffiliatedHospital，2LaboratoryofAntibodyEngineering,CollegeofLifeScienceandTechnology,JinanUniversity,Guangzhou510632,China.E-mail:xumengjinan@yahoo.com)

AIM: To detect basic fibroblast growth factor (bFGF) expression in clinical common malignant tumor (non-small-cell lung cancer，breast cancer, colon cancer and melanoma), and to identify relationship between the expression and tumor clinicopathological characteristics. METHODS: Immunohistochemical SP method was used to detect the expression of bFGF at protein level in 208 cases of paraffin-embedded tissue of primary malignant tumor patients (68 cases of lung cancer, 80 cases of breast carcinoma, 41 cases of colon cancer and 19 cases of melanoma). RESULTS: The bFGF protein expression levels were significantly higher in low differentiated non-small-cell lung cancer with lymph node metastasis, and were positively correlated with TNM. In addition, no significant influence of the bFGF protein expression on the patients with median survival period was observed. The protein expression of bFGF was higher in advanced breast cancer with lymph node metastasis and was commonly found in the middle/higher differentiated colon cancer with regional lymph node metastasis. Meanwhile, bFGF protein was highly expressed in advanced melanoma patients with lymph node metastasis. CONCLUSION: bFGF may participate in the process of occurrence and progression of malignant tumor. Expression of bFGF protein may be an effective parameter for evaluating metastasis and prognosis of malignant tumor.

Malignant tumor; Basic fibroblast growth factor; Clinical pathological characteristics

1000- 4718(2015)04- 0590- 07

2015- 01- 15

2015- 03- 04

國家自然科學基金資助項目(No.81273814)； 廣東省重大新藥創制重大科技專項資助項目(No.2013A022100031)

R730.23

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2015.04.003

△通訊作者 Tel: 020-38688909; E-mail: xumengjinan@yahoo.com