肝動脈置管泵化療預防結腸癌術后肝轉移的價值

許宇彪 李碧錦 何二松 林昌榮 莫凱迪

結腸癌是胃腸道常見的惡性腫瘤，常見的轉移靶器官是肝臟，結腸癌肝轉移的預后極差，大部分患者在發現肝轉移后1年內死亡[1]。因此，如何有效預防結腸癌術后肝轉移是結腸癌治療成功的關鍵，本文擬探討結腸癌根治術后經肝動脈置管泵化療預防結腸癌肝轉移的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2008年1月-2010年12月廣西壯族自治區江濱醫院的結腸癌患者33例，術前均經CT、B超等影像學檢查未見肝、肺、腦等遠隔器官轉移，術后經病理確診為結腸癌；高分化腺癌12例，中分化腺癌11例，低分化腺癌10例，腫瘤位于回盲部9例，升結腸9例，橫結腸6例，降結腸3例，乙狀結腸6例；男19例，女14例，年齡45~69歲，平均（54.8±5.0）歲。按隨機數字表法將患者分別編入肝動脈置管泵化療組（以下簡稱治療組）和對照組，對照組15例，治療組18例，治療組和對照組患者的性別、年齡、病理類型、分化程度、腫瘤部位等比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 根據患者的一般狀況、患者和家屬的意愿，給予患者施行結腸癌根治術，根據腫瘤位置分別行根治性右半結腸切除術、橫結腸切除術、左半結腸切除術、乙狀結腸的根治切除術，術后給予輔助化療。化療方案藥物及劑量：奧沙利鉑注射液135 mg/m2d1、亞葉酸鈣200 mg/m2d1、5-氟尿嘧啶400 mg/m2d1，氟尿嘧啶2.4 g/m2微泵24 h，21 d重復。其中治療組術后經肝動脈置管泵化療，對照組給予PICC置管輔助化療6周期。肝動脈置管泵安置方法為：結腸癌根治術中在胃竇大彎側找到胃網膜右動脈，分離出一段1 cm動脈，插入導管。將導管插入肝固有動脈，注入肝素、生理鹽水，必要時注入美藍，觀察肝臟染色情況以確定給藥范圍，藥泵埋置于皮下并固定[2-3]。PICC置管化療方法參考鄧秀云等[4]報道的方法：穿刺靜脈選擇貴要靜脈、正中靜脈或頭靜脈，穿刺置管后常規拍攝X線片，確保導管頭端位于上腔靜脈中下1/3處。所有入組患者均完成了化療，化療結束后每個月隨訪1次，隨訪內容包括肝臟B超、X線片、心電圖、肝腎功能、血常規等，如肝臟B超發現新增的占位性病變，則進一步行肝臟CT平掃+增強檢查。研究方案經醫院倫理委員會審查通過，治療方案包括手術及化療等在治療前均經患者簽署知情同意書。

1.3 統計學處理 使用SPSS 16.0統計軟件進行分析，計數資料行 字2檢驗和Fisher確切概率法檢驗，計量資料行獨立樣本t檢驗，兩組無肝轉移生存期采用Kaplan-Meier法分析，并行Log-Rank檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

兩組患者化療結束后均無明顯的肝臟功能損害，治療組平均無肝轉移生存期為（24.2±4.3）個月，對照組平均無肝轉移生存期為（16.6±2.0）個月，治療組平均無肝轉移生存期明顯高于對照組，比較差異有統計學意義（t=4.562，P=0.041）；以肝轉移為研究的終點事件，繪制兩組的生存曲線，兩組生存曲線比較差異具有統計學意義（Log-Rank 字2=25.085，P=0.000）。生存曲線見圖1。

3 討論

我國消化系統疾病發病率正呈現逐年上升趨勢，其中以惡性腫瘤給患者和社會帶來的影響最大[5-6]。結腸癌作為消化道常見的惡性腫瘤之一，具有病情變化快、預后差的特點[7]。手術切除是結腸癌治療的首選方式，也是其唯一可能治愈的手段[8-9]。但是復發與轉移是惡性腫瘤的生物學特性，也是影響惡性腫瘤患者預后的重要因素。肝臟是結腸癌遠處轉移最常見的靶器官，結腸癌肝轉移的發生率高達50%[10]。結腸癌發生肝轉移的概率高與肝臟接受肝動脈及門靜脈雙重供血，肝臟通過門靜脈收納結腸血液密切相關。肝轉移是結腸癌死亡的主要原因，直接影響結腸癌的總體預后，結腸癌肝轉移如果未經治療，五年生存率接近于0[10]。因此，預防結腸癌術后肝轉移是結腸癌治療成功的關鍵環節。

圖1 治療組與對照組無肝轉移生存期的生存曲線

腫瘤微轉移的觀念業已為臨床醫師所廣泛接受，基于目前檢查手段和診斷技術的限制，即使影像學檢查無肝臟等遠隔器官的明確依據，部分結腸癌癌患者也可能有隱匿性轉移病灶（如隱匿性肝轉移）。Dexiang等[11]報道30%的結、直腸癌患者有隱匿性肝轉移。這些隱匿性病灶將是結腸癌轉移復發的“火種”，因此結腸癌的治療強調以手術為基礎的綜合治療，包括但不限于術后輔助化療、放療、生物免疫治療等。

肝動脈置管泵化療目前常用于手術難以切除的肝癌原發灶、轉移性肝癌病灶的治療以及肝癌切除術后的輔助化療。肝動脈置管泵化療可以有效提高化療藥物在肝臟的局部濃度，減少全身的藥物濃度，從而減輕不良反應[12-13]。同時，相比于經皮肝動脈灌注化療而言，置管于手術在結腸癌根治術中同時完成，操作簡單，無X射線的放射性損害，并發癥及手術風險小，置管后可以反復使用，術后給藥方便，節約醫療資源，降低醫療費用，患者依從性較好[14-15]。

目前腸癌完全切除術后標準的治療方式為在5-氟尿嘧啶的基礎上聯合應用四氫葉酸、奧沙利鉑[16]。5-氟尿嘧啶屬經典的抗代謝藥，四氫葉酸是5-氟尿嘧啶增效劑，奧沙利鉑是濃度依賴型化療藥物，其殺傷癌細胞的數量隨局部藥物濃度的增加呈對數級增加。筆者對結腸癌術后患者采用5-氟尿嘧啶聯合亞葉酸鈣、奧沙利鉑注射液輔助化療，同時采用術后肝動脈置管泵化療的方法著重提高肝臟的化療藥物濃度，將肝轉移作為觀察的終點事件，探索結腸癌根治術后肝動脈置管泵化療預防結腸癌術后肝轉移的效果，結果顯示治療組平均無肝轉移生存期為（24.2±4.3）個月，對照組平均無肝轉移生存期為（16.6±2.0）個月，治療組平均無肝轉移生存期明顯高于對照組（t=4.562，P=0.041）；以肝轉移為研究的終點事件，繪制兩組的無肝轉移生存期的生存曲線，兩組生存曲線差異具有統計學意義（Log-Rank 字2=25.085，P=0.000）。因此，肝動脈置管泵化療能有效的延緩結腸癌根治術后肝轉移的發生。本研究將生存分析運用于結腸癌肝轉移的時間判定中，顯示了肝動脈置管泵化療相比常規經靜脈化療更能有效的預防結腸癌肝轉移，為探求結腸癌肝轉移的預防手段提供了新的思路，但本研究結果是初步的，樣本量較小，隨訪時間較短，患者是否有長期的生存獲益，還有待有遠期效果隨訪資料的大樣本多中心臨床研究進行效果確認。

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