骨質疏松癥的藥物治療

四川大學華西醫院內分泌科 羅夕茗 范翩翩 郭彥宏 王覃 陳德才

對于絕經后婦女及50歲及以上男性，符合以下任意一項——①雙能X線骨密度吸收儀(dual X-ray absorptiometry，DXA)中腰椎和/或髖部T值≤2.5；②骨量減少合并椎體、骨盆、肱骨近端或前臂遠端等部位脆性骨折；③FRAX評分10年內髖部骨折發生率≥3%或主要骨質疏松相關性骨折發生率≥20%[1]——即應啟動抗骨質疏松治療。骨質疏松癥的治療包括非藥物治療和藥物治療。

非藥物治療主要包括合理膳食、適當運動、戒煙限酒及預防跌倒。骨骼的健康依賴于食物中充足的鈣、維生素D、蛋白質及其他營養元素，它們為骨骼的新陳代謝提供物質基礎。肢體神經受損或手術后局部制動都會導致患肢失用性骨質疏松，而適當負荷的運動可增強肢體協調性并避免骨量流失。同時，戶外運動時陽光照射也可增加人體自身合成維生素D。吸煙及過度飲酒都會導致骨量丟失，戒煙及避免酗酒則可減少骨質流失。除椎體骨折外，其余部位骨折多與跌倒相關。防跌倒措施如防滑地板、清理障礙物、改善照明、增加扶手等可降低骨質疏松相關性骨折發生率。

非藥物治療是骨質疏松癥的治療基礎，藥物治療則是骨質疏松癥防治的主要措施。以下筆者就日前臨床上常用和新靶點的抗骨質疏松藥物及骨質疏松癥藥物的選擇、序貫治療、聯合治療等作簡要介紹。

抗骨質疏松藥物

根據其作用機制，抗骨質疏松癥藥物可分為骨吸收抑制劑(雙膦酸鹽、激素替代治療、選擇雌激素受體調節劑、組織選擇性激素復合物、降鈣素及狄諾塞麥)和骨形成促進劑(甲狀旁腺素及其類似物)。同時，新靶點的藥物如組織蛋白酶K抑制劑、硬化蛋白單克隆抗體等將為骨質疏松癥藥物治療提供更多選擇。

1. 當前抗骨質疏松藥物(見表1)

1.1 骨吸收抑制劑

(1)雙膦酸鹽

雙膦酸鹽是穩定的含P-C-P結構焦磷酸鹽類似物，根據結構中是否含氮，可分為含氮雙膦酸鹽及不含氮雙膦酸鹽。雙膦酸鹽與羥基磷灰石有高親和力，并可被破骨細胞攝取。被攝取后含氮雙膦酸鹽抑制甲羥戊酸途徑中法尼基焦磷酸合成酶活性。法尼基焦磷酸合成酶被抑制后，小分子GTP酶如Ras、Rho，Rac異戊烯化受阻[4]，它們是破骨細胞執行關鍵功能等如維持細胞骨架及褶皺緣形成所必需的信號轉導分子，由此破骨細胞活性下降并凋亡。不含氮雙膦酸鹽被破骨細胞代謝為細胞毒性ATP-雙膦酸鹽類似物，細胞失活并凋亡。綜上，骨吸收明顯下降，骨結構得到保護。含氮雙膦酸鹽(阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉、唑來膦酸)骨吸收抑制作用明顯強于不含氮雙膦酸鹽，臨床上被廣泛用于抗骨質疏松治療。

雙膦酸鹽降低椎體骨折風險40%～70%，非椎體骨折風險大約降低25%[5,6]。

口服雙膦酸鹽最常見的不良反應為胃腸道反應(如吞咽困難，食管炎和胃潰瘍)，每周一次給藥明顯降低了其胃腸道刺激，且和每日給藥有相同療效。靜脈制劑輸注后可發生短暫的急性期反應，包括發熱、頭痛及關節肌肉疼痛，上述癥狀多于3d后明顯緩解，后續治療中可減輕或消失。雙膦酸鹽罕見不良反應有下頜骨壞死和股骨近端非典型骨折[7]。其他不良反應包括低鈣血癥、炎性眼病及急性腎功能衰竭。

(2)作用于雌激素受體的藥物

雌激素為類固醇激素，通過與靶細胞胞內受體結合激活激素反應元件發揮生理作用。雌激素受體廣泛分布于各器官和組織，如子宮、乳腺及骨組織和心血管等。

1)激素替代治療(Hormone Replace Therapy，HRT)

雌激素與受體結合后可促進腸道鈣吸收和抑制破骨細胞活性。停經后婦女體內雌激素水平下降，骨骼失去雌激素保護成為其骨質疏松癥重要原因之一。HRT可分為單獨使用雌激素(estrogen，ET)及聯合使用雌孕激素(estrogen progestogen therapy，EPT)。HRT可改善陰道萎縮及圍絕經期綜合征如潮熱、多汗。WHI研究[8]表明，口服結合雌激素5年后降低椎體及髖部骨折風險34%、降低其他類型脆性骨折風險23%，但HRT會增加浸潤性乳腺癌、冠心病、腦卒中、深靜脈血栓及肺栓塞風險。因此僅提倡重度圍絕經期綜合征患者最小有效劑量、最短療程使用，并定期進行子宮、乳腺檢查。

2)選擇性雌激素受體調節劑(selective estrogen receptor modulators，SERMs)

此類藥物是人工合成的非甾體雌激素類似物，僅針對靶組織(如骨組織、心血管)中的雌激素受體起激活作用，而在其他器官或組織(如子宮、乳腺)則表現為抑制作用。MORE研究[9]表明，每日口服雷洛昔芬60mg，3年后可降低無骨折史患者椎體風險50%、降低有骨折史患者椎體骨折風險30%，但對非椎體骨折的預防無效；可降低浸潤性乳腺癌風險，但腦卒中、靜脈血栓形成風險升高并可能加重停經后血管舒縮癥狀。新一代的SERMs如巴多昔芬、拉索昔芬、奧培米芬組織選擇性更高，但其有效性和安全性待進一步證實。

3)組織選擇性雌激素復合物(tissue selective estrogen complex，TSEC)

結合雌激素/巴多昔芬適用于中、重度圍絕經期綜合征婦女的骨質疏松癥防治。研究[10]表明，與對照組相比，口服Duavee(0.45mg/20mg)12個月后腰椎及全髖骨密度分別提升1.51%、1.21%。其不良反應包括肌痙攣、惡心、腹瀉、消化不良、上腹痛、咽痛、眩暈和頸痛。因其中含有雌激素，故也有雌激素類藥物上述不良反應。對于高骨折風險的婦女，不推薦單獨使用以抗骨質疏松。

(3)降鈣素

降鈣素可降低破骨細胞活性，增強成骨細胞活性。鮭魚降鈣素作用強于人降鈣素40～50倍，故被廣泛應用于臨床。PROOF研究[11]表明，每日降鈣素200IU(鼻噴劑)可降低椎體骨折風險33%，對降低非椎體骨折無明顯效果。此外，降鈣素對椎體壓縮性骨折所致骨痛有戲劇性效果。皮下注射及肌肉注射制劑不良反應包括惡心、顏面潮紅，偶有過敏反應。鼻噴劑使用方便且不良反應少。降鈣素增加某些腫瘤如肝癌風險[12]，歐洲已不推薦其用作抗骨質疏松治療。

表1 當前抗骨質疏松藥物[2,3]

(4)狄諾塞麥(見圖1)

圖1 破骨細胞信號轉導通路中的藥物治療靶點[18]

狄諾塞麥是核因子κB活化受體配體(receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL)的人源性，屬于腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor -α，TNF-α)家族，與位于破骨細胞表面的核因子κB活化受體(receptor activator of nuclear factor kB，RANK)結合后可活化核因子κB(nuclear factor-kappa B，NFκB)，后者進入細胞核影響相關基因的表達，對破骨細胞的分化、增生、多核化、活化和存活起關鍵作用。骨保護蛋白(osteoprotegerin，OPG)是RANKL天然的拮抗劑。狄諾塞麥與RANKL有高親和力，從而抑制破骨細胞活性、提升骨密度。

FREEDOM研究[13]表明，每6月一次狄諾塞麥60mg皮下注射，3年后可明顯降低骨折風險：椎體68%、髖部40%、非椎體20%；腰椎和全髖骨密度分別升高9.2%、6.0%。FREEDOM延伸試驗[14]中，與基線相比腰椎及全髖骨密度6年后升高15.2%、7.5%。

狄諾塞麥總體耐受性好，但濕疹和蜂窩織炎(如丹毒)發生率升高。狄諾塞麥可導致低鈣血癥，使用前應注意糾正低血鈣，尤其是腎功能不全患者。與雙膦酸鹽類似，狄諾塞麥也可導致下頜骨壞死及股骨近端非典型部位骨折。與雙膦酸鹽比較，狄諾塞麥優點如下：①每6月一次皮下注射，給藥簡便，患者依從性高。②無腎毒性，腎功能不全患者仍可使用。③提升骨密度效力更強。缺點是費用昂貴。

1.2 骨形成促進劑——特立帕肽和rhPTH 1-84

原發性或繼發性甲狀旁腺功能亢進時，持續PTH刺激會對骨骼(尤其是骨皮質)產生損害。然而，間斷性應用PTH可提高成骨細胞的質和量，使骨量增加，改善松質骨和皮質骨結構，增加皮質骨厚度。rhPTH 1-84是全長重組人甲狀旁腺素；特立帕肽則是甲狀旁腺素N端1～34氨基酸殘基片段，保留了PTH生物學活性。

在一項Ⅲ期臨床研究[15]中，每天一次特立帕肽20μg皮下注射21個月后，提升椎體骨密度9.7%、股骨頸2.8%和全髖2.6%，椎體骨折風險降低65%，非椎體50%，但髖部骨折風險無明顯下降。目前正在開展一項Ⅳ期臨床試驗，對比特立帕肽與利塞膦酸鈉的抗骨折效力。

特立帕肽最常見不良反應包括惡心、下肢抽搐和頭痛。在臨床前研究中，特立帕肽增加實驗動物骨肉瘤風險，因此Paget病及有放療史患者應避免使用。然而最近有研究[16]表明，使用特立帕肽或rhPTH 1-84患者骨肉瘤發生率并不升高。

日本TOWER研究[17]顯示，每周56.5μg特立帕肽皮下注射72周后，患者椎體骨折風險降低80%(14.5% vs 3.1%)。表明特立帕肽每日療法(降低股骨頸皮質骨密度)和每周療法效果大致相當。

特立帕肽透皮貼劑(TPTD patches，TPTD-P)可使特立帕肽較快達到血藥高峰。研究表明[18]，40μg TPTD-P使用6個月后腰椎、全髖骨密度分別上升4.97%及1.33%，20μg特立帕肽皮下注射組(TPTD injection，TPTD-I)為3.55%，全髖及股骨頸骨密度變化不大。6個月后TPTD-P組和TPTD-I組1型前膠原氨基端肽(amino-terminal propeptide of type I procollagen，P1NP)分別上升314%和116%，血清C末端肽(C-terminal telopeptide，CTX)分別上升105%和47%。上述研究提示TPTD-P可更有效提高骨密度。

2. 新靶點抗骨質疏松藥(見表2)

2.1 骨吸收抑制劑——奧當卡替(Odacanatib) 奧當卡替是組織蛋白酶K抑制劑。破骨細胞產生的組織蛋白酶K是一種絲氨酸蛋白酶，降解骨基質蛋白和I型膠原，在骨吸收中起重要作用。以高骨密度、高骨脆性、身材矮小和遠端指/趾骨骨溶解為特征的致密性成骨不全是因為患者組織蛋白酶K無能，破骨細胞功能低下。與其他類型的組織蛋白酶相比，組織蛋白酶K組織特異性和親和力更高。

一項Ⅱ期臨床研究[19]表明，每周口服50mg奧當卡替2年，奧當卡替組腰椎、全髖骨密度分別提升5.5%、3.2%。該臨床研究延伸至3年后腰椎及全髖骨密度繼續升高，與基線值相比分別為7.9%、5.8%，尿Ⅰ型膠原氦基末端肽下降50.5%，而骨特異性堿性磷酸酶(bone-specific alkaline phosphatase，BAP)與基線水平相近[20]，且未發現硬皮病樣皮膚損害病例。LOFT研究表明，與基線水平相比，奧當卡替提升椎體及全髖骨密度分別為11.2%及9.5%；椎體、非椎體及全髖骨折風險分別下降72%、27%及47%。

經典的骨吸收抑制劑(雙膦酸鹽及狄諾塞麥)使破骨細胞凋亡，阻斷破骨細胞與成骨細胞之間的信號轉導，骨吸收被明顯抑制后骨形成也同時被抑制。新型骨吸收抑制劑奧當卡替使破骨細胞失活，但其與成骨細胞的雙向信號轉導仍存在，從而維持成骨細胞的骨形成作用。

2.2 骨形成促進劑

(1)Abaloparatide

Abaloparatide是一種新的甲狀旁腺素相關蛋白PTHrp1-36。與特立帕肽相比，Abaloparatide治療窗[9～28μg/(kg·d)]更寬。24周的Ⅱ期臨床研究[21]中，Abaloparatide 20μg、40μg及80μg與特立帕肽20μg組腰椎骨密度分別升高2.9%、5.2%、6.7%及5.5%，股骨頸骨密度分別升高為2.7%、2.2%、3.1%及1.1%，全髖骨密度分別升高為1.4%、2.0%、2.6%及0.5%。P1NP在40μg、80μg及特立帕肽組分別升高55%、52%及98%，骨鈣素(osteocalcin，OC)與P1NP趨勢大致相同，CTX分別升高32%、23%及76%。與對照組和特立帕肽組相比，各劑量Abaloparatide組高鈣血癥發生率無統計學差異。上述研究表明，Abaloparatide可能為甲狀旁腺類似物治療骨質疏松癥帶來新的選擇。

(2)硬化蛋白單克隆抗體

Wnt/β連鎖蛋白通路在成骨細胞分化中起扳機作用(見圖2)。β連鎖蛋白降解復合體由支架蛋白Axin募合催化β連鎖蛋白磷酸化的糖原合成酶3β(glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β)和能增強復合體與β連鎖蛋白親和力的腸腺瘤樣息肉蛋白(adenomatous polyposis coli，APC)構成。β連鎖蛋白復合體能催化β連鎖蛋白絲/蘇氨酸磷酸化，后者隨后被泛素化降解。Wnt蛋白與低密度脂蛋白受體相關蛋白5/6(low density lipoprotein receptor-related protein 5/6，LRP5/6)和卷曲蛋白(frizzled，Frz)結合后使β連鎖蛋白降解復合體解體，細胞內β連鎖蛋白濃度升高，進入細胞核調節基因轉錄，進而調節成骨細胞分化。硬化蛋白(slcerostin)抑制Wnt蛋白與LRP5/6結合而抑制成骨細胞募集和活化。硬化蛋白單克隆抗體可使Wnt/β連鎖蛋白通路激活，從而促進成骨作用。

圖2 甲狀旁腺細胞及成骨細胞信號轉導通路中的藥物治療靶點[18]

1)Romosoumab

一項I期臨床研究[22]顯示，皮下注射remosoumab 10mg/kg組P1NP、BAP及OC最大升高幅度為184%、126%及176%，靜脈注射5mg/kg組分別為167%、125%及143%。同時CTX呈劑量依賴性下降，皮下注射組、靜脈注射組最大下降幅度分別為54%及49%。和對照組之間，remosoumab不良反應無差異。盡管6名受試者產生了中和抗體，但對藥動學、藥效學及安全性無影響。

一項Ⅱ期臨床[23]表明，每月一次皮下注射210mg romosoumab，1年后提升腰椎骨密度11.3%，阿侖膦酸鈉組、特立帕肽組、對照組分別為4.1%、7.1%及-0.1%。Ⅲ期臨床正在開展以評估其有效性，預計將于2016年1月完成。

2)Blosozumab

一項Ⅱ臨床[24]顯示，blosozumab 180mg/2周、180mg/4周、270mg/2周皮下注射1年后，腰椎骨密度分別提升8.4%，14.9%及17.7%；全髖骨密度分別提升2.1%，4.5%及6.7%。 不良反應主要為注射部位反應。以評估骨折風險為目標的Ⅲ期臨床在本文執筆時尚未宣布開始。

此外，另一種硬化蛋白抗體BPS804亦在臨床研究中。

骨質疏松癥用藥方案

1. 基礎治療

充足的鈣劑和維生素D的補充是抗骨質疏松癥藥物治療的基礎。綜合考慮膳食攝入量、血尿鈣及25(OH)D水平，推薦劑量為元素鈣每天1000～1200mg，維生素D每日800IU或每季100000IU[25]。

2. 單藥方案

雙膦酸鹽是日前抗骨質疏松治療的一線用藥[26]。口服雙膦酸鹽不能耐受或依從性欠佳者可考慮靜脈雙磷酸鹽制劑。對于估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)＜30～35ml/(min·1.73m2)者，推薦使用狄諾塞麥。針對中、重度圍絕經期癥狀，骨折風險低的婦女可酌情考慮小劑量短療程HRT；對于乳腺癌高風險婦女建議使用SERMs或TSEC。在充分評估效益和風險后，無論HRT還是SERMs、TSEC，都建議盡早改成雙膦酸鹽或狄諾塞麥。對于骨折高風險患者，經濟情況允許時可考慮使用狄諾塞麥、特立帕肽、PTH 1-84或聯合治療[27]。

表2 新靶點抗骨質疏松藥

3. 序貫治療和聯合治療

對于使用雙膦酸鹽效果欠佳者，可改用特立帕肽。終止非雙膦酸鹽類抗骨質疏松藥物治療后，提升的骨量將迅速丟失，續以雙膦酸鹽治療可維持或進一步提高骨密度。這是日前效果明確的類似于序貫治療方法的措施。

盡管日前抗骨質疏松藥物療效確切，但單藥治療仍存在骨密度的提升空間及進一步降低骨折風險的可能。因此，便提出了聯合治療。聯合治療大致可分為骨吸收抑制劑的聯合和骨吸收抑制劑與骨形成促進劑的聯合。研究表明，阿侖膦酸鈉和HRT合用有協同作用。關于其他骨吸收抑制劑聯合用藥的臨床研究較少。理論上骨形成促進劑和骨吸收抑制劑聯合用藥在提高骨密度及骨強度方面比單藥治療可產生更優的效果，但研究結果卻差強人意。特立帕肽和阿侖膦酸鈉聯用試驗表明，骨吸收和骨形成標志物都降低，比特立帕肽單藥治療療效差。特立帕肽和雷洛昔芬或利塞膦酸鈉聯合略強于特立帕肽單藥治療，尤其可提高髖部骨密度。特立帕肽和唑來膦酸合用提升腰椎骨密度效力同特立帕肽單藥相當，髖部則和唑來膦酸單藥相同[28]。DATA延伸試驗[29]表明，24月后特立帕肽和狄諾塞麥聯用組、特立帕肽組、狄諾塞麥組腰椎骨密度分別提升12.9%、9.5%及8.3%；股骨頸為6.8%、2.8%及4.1%；全髖為6.3%、2.0%及3.2%。對于髖部骨折高風險患者，和單藥相比，特立帕肽與唑來膦酸或狄諾塞麥聯合應用，患者可能獲益更大。然而，上述聯合方案皆無以骨折事件為終點的臨床研究，其抗骨折效力仍有待進一步證實。

4. 藥物假期

終止雙膦酸鹽抗骨質疏松治療后仍有3～5年的骨骼保護作用，長期使用雙膦酸鹽抗骨質疏松治療導致下頜骨壞死及股骨近端非典型部位骨折發生率升高——導致人們提出藥物假期的概念。對于規律使用雙膦酸鹽抗骨質疏松3～5年的患者，若其轉變為低骨折風險(DXA骨密度＞-2.5和FRAX評分提示10年內髖部骨折風險＜3%、主要部位骨折風險＜20%)則可以考慮停藥，2～3年后再次評估是否需要繼續治療；若骨密度仍為骨質疏松或FRAX評分提示骨折高風險，則應繼續服用雙膦酸鹽或換用其他方案治療[30]。

總 結

隨著平均壽命的延長，人類將更有可能發生骨質疏松癥。骨質疏松所致的骨痛和脆性骨折嚴重影響人們的生活質量并增加死亡率。因此，有必要抗骨質疏松治療以緩解骨痛和降低骨折發生率。骨質疏松癥的治療包括非藥物治療和藥物治療。非藥物治療是骨質疏松治療的基礎，包括合理膳食、適度運動、戒煙限酒及預防跌倒。藥物治療則是日前骨質疏松癥防治的主要措施。根據其作用機制，抗骨質疏松藥物可分為骨吸收抑制劑(雙膦酸鹽，HRT、SERMs、TSEC、降鈣素及狄諾塞麥)和骨形成促進劑(甲狀旁腺素及其類似物)。其中，雙膦酸鹽是日前骨質疏松藥物治療的一線方案，任何新藥的有效性都以其為準繩。處于臨床研究的新型抗骨質疏松藥物如組織蛋白酶K抑制劑(奧當卡替)、PTHrp(Abaloparatide)、硬化蛋白單克隆抗體(Romosoumab，Blosozumab，BPS804)等可能會有更理想的治療效果、更輕微的不良反應，從而為骨質疏松癥用藥提供更多選擇。

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